戴头盔的宝宝——Wolf-Hirschhorn综合征

学术   2025-01-17 22:14   河南  


Wolf-Hirschhorn综合征(WHS)是由4号染色体短臂末端4p16.3缺失引起的一系列表型异常的罕见染色体病,又称为4p-综合征。WHS发病概率约为1/50000~1/20000,男女患者比约为1∶2。

由于WHS的4号染色体短臂缺失片段小、发病率低,文献报道病例大多针对的是出生后患儿,产前诊断WHS胎儿的报道相对较少,且多为散发病例,WHS胎儿产前超声表型复杂,涉及多系统。因缺乏有效治疗手段,约1/3WHS患者会在出生2年内死亡,存活者也常伴有发育迟缓和智力障碍等。

导致WHS的缺失片段通常定位在染色体4p16至4p末端,缺失片段的大小与位置决定了WHS表型的多样性。根据缺失片段大小WHS可分为3类:缺失片段在3.5Mb以内表现轻微,容易漏诊;缺失片段在5-18Mb之间具有典型的WHS表型;缺失片段大于22Mb常表现为严重畸形。

WHS主要临床诊断指标


①神经系统异常,包括精神发育迟缓、智力低下、癫痫等;

②“希腊武士头盔”面容(表现为鼻梁过宽,延续至前额)、眼距增宽、小头畸形等;

③生长发育受限,约有75%的患者具备这一症状;

④其它异常,如脑结构异常、骨骼异常、心血管系统异常、听力和眼睛缺陷等。

WHS产前超声往往缺乏特异性的表型,孕早期超声表型通常不明显,胎儿可出现鼻骨发育不良、肾脏异常等,妊娠中晚期症状加重以生长受限、心脏异常、颜面部异常为主。

导致4p缺失的机制


①4p末端或中间部分的单纯性缺失(约55%),多为新发变异,变异发生于生殖细胞形成过程中或胚胎发育早期,再发风险低;

②涉及4p的不平衡易位(约40%~45%),新发或遗传自具有平衡易位的父母;

③复杂的染色体重排(5%),包括4号环状染色体或4p末端缺失的反向重复。确定4p缺失的机制对于遗传咨询和复发风险评估至关重要。

WHS的检测技术


①染色体核型分析是WHS最常用的检测技术,由于常规G显带只能检测10Mb以上的结构异常,灵敏度较低,约50-60%;

②使用针对WHS关键区域探针的荧光原位杂交技术(FISH),检测灵敏度超过95%;

③染色体微阵列检测(CMA),可以检测到目前所有已知的4p缺失并明确缺失类型,是诊断WHS的金标准;

④拷贝数变异测序(CNV-seq)检测分辨率200kb,也可检测;

⑤多重连接探针扩增(MLPA)也可作为WHS的筛查方法。

综上所述,无创DNA筛查对WHS有提示作用,当产前超声发现胎儿生长受限、肾脏异常、颅面异常、心血管等多发异常时需要高度警惕WHS,结合多种技术综合分析,明确判断,避免临床漏诊,并进行遗传咨询,提供再生育指导。

参考文献:

[1]李付广, 吴爱娟, 谢小雷, 等. Wolf-Hirschhorn综合征2例胎儿的产前诊断及遗传学分析. 中华医学遗传学杂志, 2024, 41(10):1201-1205.

[2]刘真真, 金华, 辛杨, 等. CNV-seq产前诊断重度胎儿生长受限的Wolf-Hirschhorn综合征1例. 国际遗传学杂志, 2024, 47(02):131-135.

[3]刘真真, 李妍, 张凯华, 等. Wolf-Hirschhorn综合征胎儿临床及遗传学分析1例. 国际遗传学杂志, 2023, 46(04):304-308.

来源:西交一附院妇产科

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