加速军事供应链中生物技术产品的转型

文摘   2024-10-19 09:44   湖北  

生物制造是一种利用生物体及其生物系统生产化学品和生物材料的过程,自第一次世界大战以来一直是军事工业基础的一部分。基于发酵的魏茨曼工艺生产丙酮,以解决溶剂短缺问题,该短缺限制了无烟火药柯达炸药的生产,而这种火药对20世纪初盟军的战争努力至关重要。生物制造在初期依赖于自然界中存在的能产生特定材料的微生物菌株。因此,所得产品仅限于少数易于培养的菌株的自然遗传武器库,并依赖暴力诱变和筛选技术来优化生产。虽然已知天然产物的种类相当丰富,但为任何给定产品寻找一种工业上易于处理的微生物仍然是既耗时又费力的工作。此外,与石化行业竞争对手所采用的多样化方法相比,用于材料生产的可用生物工艺数量仍然相对较少。

与20世纪的产业有限储备相比,当今的生物技术产业显得尤为突出。合成生物学、人工智能和机器人技术领域的进步,导致小规模生产能力迅速扩张,并开发出相应的高通量实验平台,该平台既能满足生物衍生材料的生成需求,又能满足下游处理需求,有望彻底改变民用和军事部门生产材料的方式。

现代生物制造结合了工程、生物学、化学和计算机科学等多种学科,促进了生物衍生材料的商业化生产。与传统酿酒厂的操作类似,生物制造工厂的操作可分为两个阶段:发酵和产品回收。在发酵阶段,糖和其他营养物质转化为生物量和所需产品,例如淀粉转化为酵母和酒精。在产品回收阶段,酒精被蒸馏和纯化。

过去30年的技术进步,以及新冠肺炎疫情和俄乌冲突引发的新一轮对供应链脆弱性的认识,为生物制造作为国内化学品和材料生产手段的重新兴起奠定了基础,而现代生物工程的多功能性也在推动传统材料科学的边界。因此,生物技术可以为应对国防部供应链的脆弱性做出重大贡献。生物技术的进步继续为国防部任务和商业需求提供创新工具和能力,特别是对于那些制造需要先进或非传统生产方法的独特材料而言。在国防高级研究计划局的“活体铸造厂”计划等倡议的支持下,现代生物技术继续通过酶工程、无细胞反应以及将经典发酵技术扩展到以前未开发过的宿主微生物等技术,推动生物衍生材料的制造。因此,白宫和国防部的倡议现在都在推动建立使用基于生物技术的材料和生物化学品的国内供应链,用于高价值化学前体、军事装甲、含能材料和推进剂。

鉴于生物技术在振兴供应链方面的潜力,国防部最近将生物技术列为现代化优先事项之一。因此,成立了一个新的制造创新研究所BioMADE,负责将产品从实验室推向商业化。此外,还宣布了几项内部研究工作,其中一些示例可见于表1。
表1 已进入高级开发阶段的国防部生物技术精选项目

然而,军事生物技术的研究与开发工作在很大程度上仍然是由研究人员驱动的,无论是在赞助的学术研究项目中,还是在国防部内部的服务实验室中。因此,过渡工作大多是通过临时联系进行的,很少有明确、正式的机制来启动开发的高级阶段或将产品作为技术插入记录项目。现代化工作正开始解决这种自下而上的方法,这种方法在过渡到商业化生产期间会带来巨大的技术风险。事实上,对工业生物技术领域几个著名的早期商业失败进行回顾性分析发现,负责开发周期不同阶段的团队之间的沟通不畅是失败的常见根本原因,也是过渡延迟加长的原因。幸运的是,国防部在支持其既定采购项目管理框架内的迭代项目沟通方面经验丰富,而工业生物技术和传统采购途径之间存在一些相似之处,这将为国防部未来的生物制造工作提供信息。

在这里,我们提出了一个军事产品生物技术开发的模型,该模型利用了国防部传统采购模式和几十年工业生物技术专业知识荟萃分析所获得的见解。该模型包括建立贯穿整个开发周期的综合产品团队,并与成功大规模生物制造的核心原则保持一致,如:

  • “以终为始”

  • 在设计早期阶段实验时考虑到最终生产设施的局限性,即“缩小规模以扩大生产”
  • 使用系统工程为基础的项目管理原则
  • 优先确保安全、以数据为驱动力的沟通。

我们相信,通过这个模型,发现层面的创新突破可以更加可靠地转化为全速生产能力,并迅速跨越所谓的“死亡之谷”,交到战士手中。

生物制造开发周期

任何给定生物技术产品(见图1)的开发周期都包括四个主要阶段:台式规模菌株与工艺开发、规模扩大与风险降低、工艺整合以及大规模生产。这些阶段在传统国防部采购路径中(见下文)有类似之处。
图1 生物技术发展循环

生物制造项目开发通常始于原理验证实验,这些实验旨在小规模、台式环境中展示生产特定生物产品的能力。将编码新生化途径的基因引入生物体的生命编码DNA中,并通过一系列优化步骤引导代谢产物(内部中间化学物质)进入产品并远离非生产性途径,从而开发出并优化出能够生产所需化合物或材料的菌株。设计-构建-测试-学习阶段类似于软件采购中的螺旋开发,并且在许多情况下是在自动化、高通量实验平台上实现的。随着开发的推进,在试点制造设施中采用了规模逐渐增大的生产方式,最初是物理上不相关的发酵和回收操作,最终建成并调试了最终生产设施。

由于生物技术开发周期的目标是在大规模设施中生产出商业或军事相关数量的产品,因此设计早期阶段实验以尽可能紧密地模拟生产环境至关重要。早期实验通常使用“所有可能世界中的最佳”场景,包括充分供氧、复杂培养基和最佳基因表达条件。此外,产品提取和纯化方法可以在小规模下执行,而不会产生显著成本,特别是与废物处理相关的成本。在该阶段也通常不考虑公用设施和能源成本。

相比之下,用于生物制造操作的大规模发酵设施对生物过程施加了物理限制,如提供足够氧气或维持“完全混合”生长环境的能力。建设、运营、维护、公用设施和废物处理的实际情况进一步施加了限制,其中任何一个都可能导致给定菌株、工艺或产品在经济或技术上不可行。因此,将小规模生物技术成功过渡到更大规模可能会失败,并可能产生巨大的财务影响。在某些情况下,可以通过更小规模的迭代测试轮次来解决此类延误,以更紧密地基于实际运行条件确定性能参数。或者,在最坏的情况下,可能需要全新的微生物、代谢途径或发酵策略。在项目开发初期考虑技术和经济限制可以显著缩短平均试点时间(目前平均为6个月至3年),从而缩短上市时间。理想情况下,菌株、工艺和制造开发周期的整合将有助于在试点给定工艺后的18个月内完成详细设计并启动大规模工业设施的建设。

建设和运营大型生物制造设施涉及显著财务风险,大规模设施的建设成本高达1亿美元或更多。目前,由于需要使用活生物体作为催化剂,工业生物技术将继续使用工艺缩放方法而不是化学工业中常用的基于模型的方法进行缩放。使用生物体作为催化剂意味着模型模拟需要运行的不是5个或10个反应来模拟实验条件,而是数千个反应同时进行。生长条件的扰动,即使是看似微小的扰动,也会对产量产生巨大影响,因此在工业缩放过程中可以看到,设想中的最大固定基础设施对所有过程变量施加了操作上限,这些变量也应在早期小规模工作中予以考虑。

虽然最大搅拌速度和氧气可用性通常被认为是最关键的限制因素,但温度、压力和补充能力(如传感器反馈要求)也可能是限制因素。令人鼓舞的是,该领域对这些限制的认识越来越深入,导致工业界和学术界越来越多地采用从小规模到大规模的缩放原则,特别是在讨论氧气传递速率和机械搅拌及混合的限制时,因为这些通常不能轻易地从台式规模扩展到更大的制造规模和生产操作。然而,由于工艺开发方案通常被视为有利可图的商业秘密,工业过程要求缺乏标准化,这意味着在IPT结构之外进行临时开发仍然是一种充满风险的方法。

将生物产业“最佳实践”与国防部采购原则相结合

因此,对于流程规模化的生物制造技术而言,其最先进的技术状态意味着,至少在初期,将有潜力的国防部生物化学和材料项目的开发,将从将基础和应用生物技术研究人员与经验丰富的工艺开发和制造团队整合到一个综合产品团队中受益。这将使国防部研究人员有机会学习和应用新材料和产品的工业转型策略,同时降低工业规模化合作伙伴的技术风险。为了促进国防部生物技术产品自下而上转型的这种调整,我们提出了一个未来生物技术产品开发工作的框架,该框架借鉴了传统国防部采购项目的要素。

生物技术产品的后期开发周期与主要国防采购项目(如主要武器系统)的经典采购周期有一些共同特征。虽然生物技术产品的开发成本并不像主要国防采购项目那么高,但从发现到全面生产制造的进展自然反映了系统工程策略,这是更大规模采购项目的基础,为国防部生物技术开发工作如何构建提供了一些见解。

国防部将系统工程定义为“新旧技术的无缝且高效整合,以使最终产品大于其组成部分的总和”。在主要国防采购项目中,系统开发和部署有五个主要阶段:

  • 材料解决方案分析;

  • 技术成熟和风险降低;
  • 工程制造和开发;
  • 生产和部署;
  • 运营和支持。

其中前四个阶段与生物制造产品的开发有类似的阶段。这些阶段由里程碑分隔,在里程碑处可以做出进入下一阶段的决定。值得注意的是,传统的技术就绪水平或制造就绪水平指标并不适用于生物技术产品;相反,已经提出了生物制造就绪水平方案来容纳生物过程的独特属性。

从发现到生物技术产品的制造遵循类似的轨迹。在材料解决方案分析阶段(里程碑A之前),发酵和产品回收中的原理验证实验会发生,启动一个设计-构建-测试-学习的循环,最终以可以过渡到制造的菌株和分离工艺结束(里程碑B)。在工业界,同一团队参与生物技术里程碑A之前的和之后的阶段,因为这些团队对项目需求最了解。在迭代过程中,演示团队和制造团队之间的深入讨论可以促进更高效的开发过程,从而实现更大规模的稳健性能。这种跨传统里程碑的交互式协作是生物技术行业综合产品团队的支柱。

迭代跨里程碑的性能开发对于采购过程来说也不是全新的;它也存在于国防部的软件采购管道中。在工业领域,微生物菌株开发和软件程序开发之间的相似性经常被提及。在生物工业模型中,特定的资本基础设施——“硬件”——由发酵罐、下游化学加工设备和具有定义性能物理限制的辅助设施组成。与此同时,生产所需生物化学和生物材料的微生物——“软件”——被开发出来,以在可用资本基础设施设定的规格内实现最佳性能。两个开发周期都依赖于所有参与者对操作要求和可用基础设施有相同的理解。同样,两者都需要开发团队和实施团队之间的清晰沟通,以便在推出过程中高效地启动优化和改进,并且一旦投入运营,这通常是采用基于系统工程的项目管理方法的关键原因。

建议

对生物工业文献的回顾揭示了工业规模扩大项目中获得的多个“经验教训”。将这些见解融入其中,可以为美国国防部的研发计划提供指导原则,从而提高新型发酵和生物基工艺成功过渡到全规模运营的可能性。

首先,自上而下地沟通制造限制,并强调从结果出发的思考方式,使得从小规模实验台探索到商业化实施之间的策略转换成为可能。例如,现在可以在小型、并行的0.25升反应器中模拟10,000升生物反应器中的条件。将上述软件开发方法应用于定义工艺限制,可以迭代开发生物催化剂,直至工艺达到优化状态,即“[硬件]决定了[软件]必须达到的水平”。

此外,在组建综合产品团队以了解从实验台规模到全规模运营所涉及的物流操作方面,早期努力可以确保在项目开发过程中收集到所有必要的数据。稳健且战略性的工艺开发可以降低采用之前未经大规模验证的新技术所带来的风险。在相关情况下,“成为第二个吃螃蟹的人”也是有益的——即让其他先行者遇到并解决技术问题,然后在问题得到解决后采用或调整该技术。

最后,一种使用技术经济分析和可操作性见解的迭代输入开发的技术经济分析可行性工程评估方法,通常用于在能力概念化阶段尽早为有针对性的项目开发提供框架。这些工业经验教训共同有助于国防部研究人员、执行者和项目经理构建生物技术计划。

以最终生产系统和经济为考量进行生物工程。那些标榜采用基于综合产品团队的研发方法来从菌株工程到商业化内部开发生物产品的公司,通常实施可行性工程评估方法论的要素,以快速在缩小规模和扩大规模的系统之间过渡。与美国国家航空航天局开发软件包所使用的系统工程方法类似,可行性工程评估方法论从全规模工作系统的角度考虑项目,然后采用定期评估来评估总体性能目标的实现程度,在某些情况下,需要开发迭代以达到目标性能指标。评估基准通常针对经济和性能见解进行定义。经济数据包括材料、设备、公用设施、设施、操作人员、土地和资产成本。性能见解基于滴度、速率和产率指标。

在国防部领域,工艺限制通常根据军事规范对等效“即用型”材料的要求进一步定义,包括具体到颜色、类型和特定污染物浓度的水平。可行性工程评估阶段的定义可能略有不同,但它们通常被归类为FE-1“初步工艺设计”;FE-2“工艺设计包”;和FE-3“基础工程设计包”,进而进行详细的工程设计和施工。表2详细列出了每个可行性工程评估阶段通常包含的数据包组件。性能期望的修订和可能需要的额外滴度、速率和产率开发可能发生在任何可行性工程评估阶段,并且特别应在项目在FE-3阶段确定了可供购买的主要设备规格后进行评估,如果项目在软件/硬件开发方法中使用了商用现货单元。
表2 可行性工程评估每一个阶段的数据组成发展

技术经济分析在设计菌株、工艺和生产设施方面发挥着关键作用。技术经济分析是对拟议工艺的所有输入和输出的全面成本和资源级分析,以评估商业可行性。技术经济分析越来越早地应用于应用生物技术的开发中,建立量化指标以评估可行性和风险或比较不同的工艺选项。技术经济分析的一个用途是评估试点数据见解,将其作为使用当前经济数据(特别是包括确定所有材料、能源、劳动力、资本和运营支出的工艺流程图)的理论全规模模型图。预测基于既定的工程启发式方法和通常来之不易的经验。根据模型的复杂程度,技术经济分析可用于评估工艺设计、资源和处置成本、劳动力以及经济因素变化对产品总成本的影响,并估算材料盈利或投资回收的价格点。

最终,技术经济分析应当是迭代的,并且随着对某一过程的信息越来越精确,以及项目进入可行性工程评估阶段,技术经济分析应当变得更加细致。例如,美国国防部高级研究计划局的“利用甲烷营养型生物生产运输能源以减少排放”项目在第一轮应用研究资金到位时(在国防部为6.2阶段),就进行了一项初步的技术经济评估,详细阐述了生物化学生产过程中的关键指标,并分析了相关场景下原料和公用设施价格变动对经济敏感性的影响。对于每个感兴趣的项目,在定义主要的技术经济评估指标时应有一定的灵活性,但在工艺放大过程中,技术转让的最低门槛已在行业内确立。虽然这些指标会根据生物化学或生物材料的预期用途以及是否存在替代生产途径而有所变化,但一些经验法则规定了“继续/停止”的过渡门槛,如:

  • 对于已确立的化学品,相较于最佳可用的商业技术,具有30%的现金成本优势;

  • 对于新型材料,其性能相较于现有的商业替代品有3到10倍的提升;
  • 替代或增强对关键材料不可靠或外国来源的依赖。

为了推动国防部内部创造的生物产品的过渡,我们建议先使用初步技术经济分析来评估放大可行性,这将在里程碑A之前的材料解决方案分析阶段进行。这一评估最好包括对预期市场空间(或作战需求)的情境理解,以及对达到产品或军事标准所需条件的了解。这些标准应成为项目剩余阶段每个检查点的基准。

每个产品的性能基准都会有所不同,但框架可能包括:

  • 菌株或生物工艺性能:迭代开发周期是否正在接近支持商业可行性的技术就绪水平指标?1克/升是发酵中经常引用的基准,但非发酵生物工艺会因产品而异。改进的迭代率是多少?菌株是否遗传稳定?

  • 产品回收:是否存在已确立的下游处理方法?它们是否稳健?还需要多少额外的开发?目标发酵产品的回收率是多少?70%的总体回收率是一个常见的基准,但会因产品和下游处理方法而异。观察到的回收率对技术就绪水平指标有何影响?整体工艺性能(总产率、产品回收率、纯度)是否可预测?
  • 军事应用:该产品对军事系统有何影响?如果产品新颖,对同类产品的影响可能是什么?需要哪些研究来确认性能?展示这种性能需要多少材料?该产品是否有民用用途,并且会对该产品的市场产生影响吗?

在第二个基准点,即里程碑B之前(见图),应提供更详细的工艺开发信息,并可用于缩小不确定性范围。在第二次评估之前收集的数据也应用于制作初步的工艺流程图,作为进入重大国防采办项目工程和制造开发部分前端工程和设计阶段FE-1的入口,对此的审查可能已经揭示了里程碑B甚至里程碑A之前在更小规模上进一步迭代开发的领域。

虽然最终达到工业“继续/停止”标准是理想的,但在某些情况下,战士优势可能优先于经济因素。对于军事关键材料,可能适用额外或替代的标准,例如修复供应链中的单点故障、建立国内关键材料来源,甚至开发没有同类比较的新型材料。在这些情况下,当成本因素或性能属性中立甚至不利时,因素可能仍有利于工艺的推进。

为战略国防部生物材料开发协同开发菌株改进和下游加工策略,同时考虑规模因素。为确保早期开发工作与最终生产要求相匹配,生物技术开发工作应采用纳入整个开发周期专业知识的项目管理框架,但能够随着技术和最终用户期望的变化而调整。Diane DiEuliis及其合著者最近指出了更广泛的以系统为重点的国防部采购流程与灵活的小型生物经济部门之间的不匹配。在他们的评论中,作者提出了几项广泛的建议,包括倡导探索“从发现到部署的整个生命周期内的新治理和参与概念”的项目。综合产品团队是一个多学科团队,共同负责交付产品或工艺。对于大型国防部采购项目,综合产品团队是强制性的,并为从概念到部署的军事生物技术产品开发提供了潜在的管理模式。

事实上,国防部最近已开始努力解决生物技术开发过程的整合问题。值得注意的是,国防部负责采办、技术与后勤的副部长办公室在“科学与技术优先事项应用研究计划”下开展的“军事环境合成生物学”工作开始弥合各军种实验室之间的鸿沟,组建跨多个军种实验室的跨学科团队,应用合成生物学工具解决与军事相关的问题,如生物传感器检测饮用水中的有毒金属以及调节微生物群以提高战士性能。虽然军事环境合成生物学在建立这些军种实验室之间的跨学科团队方面取得了成功,但该计划并未包括将其成功产品推向生产的策略,因此军事环境合成生物学的过渡依赖于临时性的努力。

“生物技术优化作战解决方案与战术项目采取了不同的方法,旨在为基本/早期应用研究与发展到制造的靶向材料之间搭建“死亡之谷”的桥梁。与以往的努力不同,该项目要求执行者在提案阶段就确定过渡策略,并将其作为评估拟议工作的重要组成部分。然而,这两个项目都假设从早期发现到扩大规模和过渡是线性进展的,而缺乏促进成功工业化规模扩大的迭代反馈。为了最大化生物技术投资的影响,实现向工作产品的成功过渡,并加速从实验室到工厂的生产规模扩大过程,我们建议国防部生物技术研究人员采用导致商业产品大规模市场化的关键行业最佳实践。

在制造业中,工艺决定产品。专注于使用发酵生产产品的公司会同时优化工艺开发和菌株性能。这些公司强调团队之间“早期且频繁”沟通的重要性,因为要达到足够质量和数量的生物材料产品,需要跨学科的方法。他们指出,生物材料生产过程——发酵——仅仅是生产生物产品的开始,而与下游回收工作紧密合作可以显著节省时间和成本。而不是等到材料达到特定阈值才开始产品回收概念工作,在最早期的生物产品概念开发阶段就引入下游处理团队,不仅可以帮助设定扩大规模可行性的目标,协助发酵团队设定技术过渡目标,有时还能影响菌株团队最终选择追求的产品形式。下游处理开发的主要设计变量是滴度、速率和产率指标。此外,要实现整体项目目标基准,需要菌株团队和下游处理团队的协作,因为产品和副产品的产量都极大地影响着下游处理效率,从而影响技术经济分析。最终,团队在整个过程中的方法(就质量和数量而言)的表现决定了全规模操作的效率和成本效益。

当确定一种生物产品用于军事开发时,一个集成项目团队将联合来自开发周期三个主要阶段的代表:

  • 制造小组:代表“最终用户”,主要由工程师和科学家组成的团队负责建设全规模设施,并在项目概念化之初就与负责菌株和工艺开发的台架和中试规模团队沟通工艺开发限制的要求。工艺开发的可能限制包括经济、物理、环境和技术限制。在国防部生态系统中,该小组将包括生物制造与设计卓越中心(BioMADE Manufacturing Innovation Institute)的成员和其他工业过渡合作伙伴。还应包括需要进一步加工的前体生物材料产品的最终用户,他们可以为工艺开发操作提供背景,如负责需求开发、后期测试评估以及整合到武器系统的项目执行办公室。

  • 工艺开发小组:负责扩大规模的性能和评估,由工程师和科学家组成的团队,连接制造、菌株开发和下游处理化学团队(见下文)。该团队负责在制造小组定义的操作范围内翻译、建模和开发扩大规模的过程,这一过程通常被称为“降低风险”。这些工作既产生技术经济分析,也产生工艺可操作性性能见解。在扩大规模的过程中,工艺开发团队会识别和缓解工艺瓶颈点、额外的安全考虑和工艺故障点。在国防部生态系统中,该小组包括美国陆军作战能力发展司令部化学与生物中心的生物制造设施或明尼苏达大学的生物制造与设计卓越中心制造创新研究所设施,后者定于2023年建成。专注于国防部的中试设施还可以在技术成熟度与风险降低阶段发挥作用,这通常是商业合同制造设施无法提供的,通过“开拓市场”或生产足够数量的所需材料,使国防部其他实验室的研究人员能够使用新材料制造测试物品和原型产品。在开发最终用途仍在确定的新材料时,开拓市场尤其有价值。此外,专注于国防部的中试设施可以在工程制造和开发阶段发挥关键作用,通过跨越实验室开发到工业采用之间的经济和技术“死亡之谷”,并为新的国防部应用降低制造过程的风险。

  • 菌株开发与下游处理化学团队:响应新型生物材料研发的需求,主要由科学家组成的团队负责创建并优化微生物菌株或基于生物的过程,以生产关键且新型的生物化学和生物材料产品,其产量需满足制造和工艺开发团队所定义的关键性能指标。菌株团队专门开发适用于工业可行工艺的微生物菌株,而下游处理化学团队则开发可扩展的生物材料回收工艺,其最终产品需满足性能要求。在国防部生态系统中,该团队包括来自陆军研究实验室、陆军研究办公室、空军研究实验室、海军研究实验室和国家侦察办公室的研究人员。菌株团队与分离团队之间的定期沟通对于开发满足关键性能指标的菌株和工艺至关重要。例如,制造和工艺开发团队可能要求开发一种产生目标分子衍生物的菌株,而非直接产生目标分子的菌株,这种衍生物可促进能耗、材料消耗或废弃物产生更少的分离过程。然后,可在后续工艺中使用传统化学或酶促方法将该衍生物转化为所需产品。

由于高产菌株或基于生物的过程以及高效的分离策略对于生物技术产品的成功都至关重要,生物技术开发项目高度重视这两个方面的并行和协作式台式开发。最根本的是,此类开发应在早期阶段进行,与已采用“我们不在工厂做实验——实验在台式和中试规模进行”这一口号的成熟生物化学生产公司的建议保持一致。最终,早期实施集成项目团队结构可确保将能够使工艺开发成功的见解迅速在多学科团队中共享。

优先构建高效沟通与数据共享的基础设施:军事生物制造IPT的多学科性质不可避免地会带来基于词汇的挑战。在生物材料放大管道中,参与的学科可能包括微生物学、合成生物学、生物工程、化学、材料科学、化学工程、工艺工程、工业工程、机械工程和材料工程——每个学科都有其自己的技术秘密和术语。然而,数字、数学和相关数据分析代表着一种跨越所有科学、技术、工程和数学领域的通用语言。评估项目性能的方法可包括基准、阈值、设定点值、速率、产量、浓度、效率、滴度、转化率等。强调跨学科和数据驱动的沟通,如理想情况下在重大防务采办项目结构中发生的沟通,可将每项工作置于具体情境中,并突出团队为实现项目最终目标所做出的具体贡献。在生物材料放大过程中,学科之间的清晰数据驱动沟通不仅对于最佳性能至关重要,而且对于可行性、安全性和后勤讨论也至关重要。

在日益增长的国防部生物制造生态系统中,加强制造、中试、菌株和分离开发团队之间关于转化原理的讨论,有望大幅提升生物材料放大工作的效率。为实现这一目标,不同的IPT组件需要“使用共同语言”,或者拥有翻译策略,以确保技术沟通以适当的数学格式进行,并使用适当的科学和工程单位。一个沟通失败的惊人且臭名昭著的例子是国家航空航天局的火星气候轨道器任务,由于美国和欧盟团队之间对关键计算所使用的单位存在误解,导致轨道器飞得太近而进入火星大气层并烧毁。一个普通的生物材料放大项目预计会跨越从微克到千克,有时甚至到吨的单位。强调台式、中试和大规模操作之间的数学翻译审查对于准确的数据分析基础至关重要。

有效的数据驱动沟通还需要在放大过程的每个阶段战略性地收集相关设计数据。在生物制造领域,少数先驱已经采用了技术驱动的放大策略。虽然高效的机器人工作流程和高通量数据收集已经改变了台式水平的菌株开发,但在中试和生产规模上,资本和运营现实限制了多重复数据收集操作。因此,随着规模的连续增加,战略数据捕获和分析机会变得越来越离散和罕见。同时,随着规模的增加,由传感器和过程控制软件驱动的实时数据收集变得越来越自动化,并且更高的数据粒度可以推动机器学习见解,从而推动更智能的生物制造过程控制策略的长期开发。

生物制造过程的放大将国防部资助或执行的基础研究与更广泛的制造生态系统和供应链联系起来。工业生物技术解决这些运营边界的答案来自数十年来之不易的见解。正如国防部研发已经在实验室规模上实施和使用专家实践来开发生物技术底盘生物体一样,工业生物技术中经过验证的技术经济分析可行性工程评估方法可作为开发针对国防部相关生物技术产品的稳健放大策略的模型。此类策略强调基础研究和应用研究实验室、工业合作伙伴和政府利益相关者之间持续且普遍的技术沟通,旨在从决定生产特定产品之时起就实施工业设计标准。从“过渡到勾选框”的理念转变为“以最终结果为目标的设计”的概念,将使国防部生物制造现代化举措与既定的行业实践和传统采购框架保持一致,有利于生物技术开发的标准化,促进生物技术项目采用迭代的“软件开发”采购心态,并提高研发投资回报率,同时缩短实现战场就绪性能所需的时间。

本文来自《联合部队季刊》2024年第113期,作者是美国陆军作战能力发展司令部化学生物学中心的研究微生物学家Henry Gibbons和研究工程师Anna Crumbley。


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