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当今世界正面临人口结构老龄化的严峻挑战，伴随老龄化的加剧，诸如肝纤维化、肺纤维化、癌症、骨关节炎以及神经退行性疾病等与细胞衰老相关的疾病，已成为不容忽视的重要健康问题。清除衰老细胞有望缓解甚至治疗这些衰老相关疾病，这一观点已在领域内形成共识。然而，如何安全、有效且精准地清除衰老细胞仍然是目前亟待攻克的难题。
日前，浙江大学医学院附属第二医院/转化医学研究院王本教授团队在Nature Aging期刊在线发表论文，提出了一种全新的、安全且可持续的清除衰老细胞的方法。这种方法通过构建特异性靶向衰老细胞并激活免疫反应的嵌合多肽分子药物，促进免疫细胞识别并杀伤衰老细胞，从而缓解衰老相关的病理特征。小鼠实验显示，研究团队设计的嵌合多肽分子药物可有效抵抗自然衰老。
研究作者介绍，机体免疫系统中的固有免疫反应是清除衰老细胞的天然机制，对维持内环境稳态起着至关重要的作用，因此，寻找激活内源性免疫系统的新方法是抗衰领域的一个重要方向和突破口。
这项研究的策略是使用嵌合多肽分子为免疫细胞和衰老细胞“牵线搭桥”。以往的研究显示，谷氨酸与免疫细胞的静息与激活显著相关，或可作为启动内源性免疫反应的调节剂；尿激酶型纤溶酶原激活剂受体（uPAR）则是衰老细胞广泛和特异性表达的细胞表面蛋白。因此研究人员基于uPAR特异性配体尿激酶型纤溶酶原激活剂（uPA）靶向结合区域序列设计合成一段长度约24个氨基酸的靶向多肽uPA24，搭载16个重复序列谷氨酸（16E），构建了嵌合多肽E16-uPA24，可有效地标记衰老细胞，通过谷氨酸识别免疫细胞并促进其介导的免疫反应。
▲嵌合多肽分子对衰老微环境中免疫细胞的影响（图片来源：研究团队提供）
为阐明E16-uPA24对纤维化衰老免疫微环境的影响，研究人员收集了小鼠的正常肝组织、纤维化肝组织、经多肽治疗后的纤维化肝组织，使用质谱流式对免疫细胞进行分群分析。结果显示，与肝纤维化组相比，治疗组中的促炎细胞（中性粒细胞、嗜酸性粒细胞）数量比例呈下降趋势；而淋巴细胞，特别是自然杀伤（NK）细胞的比例则明显增加。这表明，E16-uPA24可通过增强淋巴细胞毒性杀伤作用来调节器官衰老的微环境，其中NK细胞可能发挥了关键作用。
进一步的体内外实验验证显示，该嵌合多肽既能够靶向uPAR结合在衰老细胞膜上，又能作用于NK细胞膜上的谷氨酸受体5（mGluR5），从而增强NK细胞识别和清除衰老细胞，改善包括慢性肝纤维化、急性肺纤维化等衰老相关疾病，并可以有效抵抗自然衰老。
▲抗衰老治疗模式图（图片来源：研究团队提供）
研究团队向学术经纬指出，鉴于目前临床上对衰老细胞的精准判断还较为困难，通过衰老标记物、人工智能等多种技术组合识别和表征衰老细胞，并使用更加安全高效的免疫调节剂平衡人体的免疫微环境，实现对组织内衰老细胞的准确识别和清除，可为临床精准治疗衰老相关疾病甚至延缓自然衰老进程提供新的方向。
Nature Aging同期对该研究刊发了题为“Restoring aging-related tissue homeostasis via reactivated innate immunotherapy”的Research Briefing（研究简报）， 报道了该项研究成果，并附有西班牙坎塔布里亚生物医学与生物技术研究所Juan Carlos Acosta Cobacho教授和Nature Aging编辑团队的积极评价。
浙江大学医学院转化医学研究院/附属第二医院王本教授为该论文的通讯作者，转化医学院明心亮博士（现浙二医院检验科工作）、博士生杨泽、黄裕乔为共同第一作者。本研究得到浙江大学吕志民教授，杭州师范大学王志国研究员等学者的指导和帮助。
参考资料：
[1] Ming, X., Yang, Z., Huang, Y. et al. A chimeric peptide promotes immune surveillance of senescent cells in injury, fibrosis, tumorigenesis and aging. Nat Aging (2024). https://doi.org/10.1038/s43587-024-00750-9
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