▲新加坡国立大学医疗健康创新与科技研究院兼新加坡国立大学设计与工程学院生物医学工程系助理教授刘宇鑫（右二）；新加坡科技研究局材料研究与工程研究院传感器与柔性电子部门首席科学家兼主任杨乐博士（左二）；新加坡科技研究局材料研究与工程研究院研究工程师陈宗利先生（最左）；新加坡国立大学医疗健康创新与科技研究院研究工程师 Archana Sundarapandi 女士共同组成了研发团队，开发出一款可以直接从皮肤上检测胆固醇和乳酸等生物标志物的可穿戴传感器。（图源：新加坡国立大学医疗健康创新与科技研究院）
为了实现疾病的早期预警，必须快速、持续、方便地监测关键的生物标志物。新加坡国立大学和新加坡科技研究局的研究人员成功研制出一种新型传感器，能够连续、实时地检测固态表皮生物标志物这一全新的健康指标。
该研究团队由新加坡国立大学医疗健康创新与科技研究院 (NUS Institute for Health Innovation & Technology)、国大N.1个性化医疗研究所 (N.1 Institute for Health) 和新国大设计与工程学院生物医学工程系刘宇鑫助理教授，以及 A*STAR 材料研究与工程研究所 (A*STAR’s Institute of Materials Research and Engineering) 传感器与柔性电子部门首席科学家兼主任杨乐博士共同领导，其创新成果通过直接检测皮肤上的胆固醇和乳酸等生物标志物，提供了一种非侵入性的健康监测方法。
该团队研发的可穿戴、可拉伸、基于水凝胶的传感器克服了当前依赖血液、尿液和汗液等生物流体样本的方法的局限性。这使其成为了理想的可穿戴、持续和实时健康监测工具，有助于及早发现心血管疾病和中风等病症。此外，它还能有效监测运动员的乳酸水平，乳酸是疲劳和组织缺氧的指标，对运动员表现有着重要影响。这一研发成果尤其适用于慢性病管理、人群筛查、远程患者监测和运动生理学等领域。
该团队的研究成果于2024年6月12日发表在《自然材料》杂志上。A*STAR 的高性能计算研究院、分子和细胞生物学研究院以及新加坡南洋理工大学也为这项研究做出了贡献。
创新克服现有挑战
生物标记物——血液或其他体液中存在的化学物质，反映了特定时刻细胞或生物体的状态——的检测通常需要分析血液、尿液和汗液等生物液体。这些方法虽然有效，但也存在挑战。血液检测具有侵入性且不方便，尿液分析则较为繁琐且缺乏实时性。从汗液中检测生物标志物虽然是非侵入性的，但存在一些限制，比如难以让不活动的人出汗，以及使用刺激出汗的药物会造成不适，这些都可能妨碍疾病的早期诊断和治疗。
固态表皮生物标志物提供了一种可靠的替代方案。这些生物标志物包括胆固醇和乳酸，存在于皮肤最外层的角质层中，与心血管疾病和糖尿病等疾病密切相关。然而，直接检测这些生物标记物一直很困难。例如，传统的固体电极缺乏必要的电荷传输途径，无法对固态表皮生物标志物进行电化学传感。
新国大和 A*STAR 的研究团队采用新颖的传感器设计克服了这一难题。当设备佩戴在皮肤上时，固态表皮生物标志物会溶解到离子导电水凝胶层中，通过水凝胶基质扩散，并在离子导电水凝胶层和电子导电水凝胶层交界处的酶催化下发生电化学反应。相关生理数据随后通过柔性印刷电路板无线传输到外部用户界面，从而提供连续监测功能。该传感器采用一种名为丝网印刷的可规模化且经济高效的制造工艺生产。
“我们的新型水凝胶传感器技术是实现固态表皮生物标志物无创检测的关键。溶解生物标记物的离子导电水凝胶层和电子导电水凝胶层促进了电子传输。这种双层结构使生物标记物能够依次发生溶解、扩散和电化学反应。另一个亮点是传感器的灵敏度，即使生物标记物的浓度非常低，也能精确检测到，”刘宇鑫助理教授说。
“这种可穿戴式传感器是世界上第一个可以在干燥或无汗皮肤上监测生物标记物的传感器。该传感器的新型双层水凝胶电极可与皮肤上的生物标志物相互作用并对其进行检测，从而使它们成为一类新的健康指标。可伸缩设计还能适应皮肤的自然弹性，从而提高舒适度和准确性。这项创新可以改变我们监测健康和生活方式的方式，特别是对于那些需要持续监测健康状况的慢性病患者。”杨乐博士说。
▲传感器由离子、电子双层水凝胶组成，可以检测皮肤中的固态生物标记物。传感器与柔性印刷电路板相连，后者通过无线方式将数据传输到用户界面。（图源：新加坡国立大学医疗健康创新与科技研究院）
可靠、灵敏、用户友好
与需要生物流体样本的传统传感器不同，这种传感器可以直接在皮肤上对固态表皮生物标志物进行连续、无创的监测，因此对远程患者监测和人群健康筛查非常有价值。
在临床研究中，该传感器在皮肤上检测到的生物标志物与血液样本中发现的生物标志物之间显示出很强的相关性。这验证了传感器的准确性和可靠性，表明它可以替代血液检测来监测糖尿病、高血脂症和心血管疾病等慢性疾病。
该传感器的另一个优势是灵敏度高，可以检测到极低水平的固态乳酸和胆固醇。这种灵敏度接近质谱法，可确保对这些生物标志物进行精确监测。
此外，该传感器的设计还能将运动伪影——即当用户的运动影响传感器的位置或其与皮肤的接触压力时产生的伪影——减少到传统传感器的三分之一。这一新发现已成功地建立了数学模型。双层水凝胶最大限度地减少了运动造成的干扰，从而确保了读数的一致性和可靠性，同时该装置的可伸缩性和类肤性也提高了用户的舒适度。
“这项技术可能的应用之一是取代妊娠糖尿病测试，也就是俗称的葡萄糖耐量测试。与其让孕妇多次抽血，我们的传感器可以方便地在患者家中实时跟踪血糖水平，准确度与传统测试类似。这也可以应用于一般糖尿病的检测，替代了定期的指尖采血测试。”刘宇鑫助理教授解释道。
“另一个潜在应用是将传感器用于日常心脏健康监测，因为心血管疾病占新加坡死亡人数的近三分之一。研究团队已着手开展一项研究计划，与心脏病专家密切合作，建立乳酸、胆固醇和葡萄糖等生物标志物与心脏健康之间的临床相关性，”杨乐博士说。
推出新一代传感器
新国大和 A*STAR 的研究人员计划通过增加传感器的工作时间和灵敏度来提高传感器的性能。此外，他们还计划整合更多的固态分析物，将传感器的适用范围扩大到其他生物标志物。研究人员也在与医院合作，提供更多的临床验证，并将该技术带给患者，特别是用于连续葡萄糖监测以及动态恢复力的定量评估。
