糖尿病肾病（Diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病的一大重要并发症，是导致终末期肾病的主要原因。其发病机制复杂，涉及多种代谢途径和信号通路的紊乱，其中铁死亡作为一种铁依赖性和脂质过氧化物堆积引起的调节性细胞死亡方式在DKD的发生发展中起着重要作用。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）是一类通过与GLP-1受体结合，调节胰岛细胞功能以促进胰岛素分泌的降糖药。越来越多的证据表明，GLP-1RAs治疗可以改善肾功能，而不仅仅是降低DKD患者的血糖水平。然而，GLP-1RAs是否以及如何通过抑制铁死亡保护肾脏的作用机制尚不清楚。
12月4日，天津医科大学朱宪彝纪念医院于珮教授、天津大学药学院赵燕军教授研究团队联合在Advanced Science上在线发表了研究论文“GLP-1 Receptor Agonists Alleviate Diabetic Kidney Injury via β-Klotho-Mediated Ferroptosis Inhibition”。该研究首次揭示了GLP-1RAs通过β-klotho（KLB）介导的铁死亡抑制减轻糖尿病肾损伤的作用机制，并提出了靶向KLB可能是一种很有前途的铁死亡抑制和疾病管理的潜在治疗策略。这一发现不仅为GLP-1RAs靶向铁死亡防治糖尿病肾脏损害提供新的思路，也为理解糖尿病肾病的复杂机制提供了重要线索，具有重要的临床意义和应用前景。
本研究首先通过干预性随机对照试验证实，相较于胰岛素治疗组，接受司美格鲁肽（Smg）治疗的DKD患者肾脏功能明显改善，并伴随着铁死亡指标的下降。进一步通过体内、体外实验证实Smg可抑制糖尿病及高糖高脂诱导的肾脏铁死亡，进而减轻炎症、纤维化及肾小管损伤，而Smg的这一肾脏保护作用是独立于其降糖作用实现的。机制研究以细胞转录组学为基础，筛选Smg处理后基因表达显著增加的KLB作为GLP-1RAs可能调控铁死亡的靶基因，证实Smg通过GLP-1R/cAMP/PKA/CREB途径调控KLB的基因表达。进一步揭示了Smg通过上调KLB调控AMPKα/ACC1、SIRT1、NRF2途径抑制铁死亡的分子机制。
朱宪彝纪念医院博士毕业生田莎莎、血液净化中心周赛君主任医师、博士研究生吴玮熙为该论文的第一作者。朱宪彝纪念医院于珮教授、天津大学药学院赵燕军教授为该论文共同通讯作者，本研究获得了天津市自然科学基金重点项目、天津市科技重大专项与工程公共卫生科技重大专项、天津市医学重点学科（专科）建设项目等研究项目的资助和支持。
于珮，医学博士，主任医师，教授，博士研究生导师。朱宪彝纪念医院血液净化中心科主任，第二医院肾内科&肾脏病血液净化中心科主任。澳大利亚新南威尔士大学访问学者。天津市津门医学英才、天津医科大学“临床人才培养攀登计划”一层次领军人才。中华医学会肾病学分会委员，天津肾病学质控中心副主委，天津整合医学会肾病与代谢委员会主委，天津医学会肾病学分会副主委，天津中西医结合学会肾病学分会副主委，天津医师协会肾病学分会副会长等。长期从事糖尿病肾病的发病机理及防治研究，承担国家自然科学基金、天津市科技支撑重大项目、卫健委重大科学研究基金等20余项项目。获天津市科技进步二等奖4项。获国家发明专利1项。发表论著100余篇，SCI收录80余篇。
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