21世纪至今推动
合成生物学发展的大佬们
Best Enzymes For Better Life
在《聊聊合成生物学（三）——20世纪推动合成生物学发展的大佬们》里，我们介绍了在上世纪为合成生物学基础技术和理论做出了重要贡献的科学家们。在他们的努力下，现代合成生物学已经呼之欲出。
当时间来到2000年，顶级学术期刊《自然》同年先后发表了2篇重量级论文。其中一篇来自麻省理工学院的James J. Collins教授，他设计了第一个合成生物学功能模块——基因双稳态开关。含有这种开关的细胞可以根据不同的外部信号，在两种稳定表达状态之间切换，且撤走信号后细胞能维持当前状态，如同电路中的单刀双掷开关。
James J. Collins
James J. Collins设计的第一个基因双稳态开关（左）及实际效果（右）
另一篇来自加州理工学院的Michael B. Elowitz教授。他设计出首个基因表达振荡器，利用3个基因模块彼此间的抑制和解抑制作用，实现下游基因表达信号的规律振荡，好像振荡电路输出的规则波形。
Michael B. Elowitz
Michael B. Elowitz设计的首个基因振荡器（左）及输出效果（右）
这两篇跨时代的论文，都是通过数学模型设计基因线路，通过不断迭代对线路进行调谐优化，最终使输出的实验结果与理论设计一致。这种工程学思维驱动的定量设计、物理构造、实验测量和假设驱动的研究流程，奠定了合成生物学中基因线路的基础，因此被认为是现代合成生物学的开山之作。
James J. Collins获得了麦克阿瑟天才奖得主、美国国家科学院院士、美国国家工程院院士等众多奖励和荣誉，目前专注于利用合成生物学创造下一代诊断和治疗方法，包括与张锋合作创办了利用CRISPR/Cas13技术进行病原快速检测的Sherlock Biosciences。而Michael B. Elowitz一直在利用合成生物学，定量延时影像和数学建模来理解细胞和组织中基因电路的设计原理，研究范围包括从细菌到哺乳动物细胞等多种系统。
在2003年，麻省理工学院的Tom Knight发明了标准化的BioBrick基因元件，可以像乐高积木一样组装复杂的基因线路。Tom Knight本身是一位出色的计算机工程师，在20世纪60年代至80年代参与了多种早期网络硬件的开发。后来他的兴趣转向生物系统，在麻省理工学院的人工智能实验室创建了BioBrick基因元件系统。2009年他参与创立了合成生物学的明星企业Ginkgo Bioworks。
在这些标准化基因元件的基础上，Tom Knight和斯坦福大学的Drew Endy在2003年共同创办了国际基因工程机器大赛（iGEM），鼓励全球的高中生到研究生利用通过建立数学模型，使用标准模块来构建基因线路，经过预测、操纵和测试，创造出具有全新功能的人工生物系统。iGEM大赛举办20多年来，培养了一大批合成生物学人才，受到了学术界和工业界的大量关注，我国高校也从2005年开始组队参加iGEM比赛。Tom Knight因此被称为合成生物学“教父”。
说到合成生物学领域“教父”级的人物，不得不提到Craig Venter，这位科学狂人的经历可谓神奇。他在中学时是个名副其实的“学渣”，高中毕业后应征加入美国海军参加过越南战争，在那里萌生了学医和从事生物医学研究的想法。回国后获得了生理学及药理学的博士学位。1984年Venter进入美国国立卫生研究院（NIH），逐步对基因组研究产生了浓厚兴趣。当1990年NIH和美国能源部正式启动人类基因组计划后，Venter迅速提出“鸟枪法”（shotgun）测序，就是将基因组随机打断成数百万个DNA片段，就像打鸟所用的霰弹一样，对每个片段进行末端测序，然后用计算机算法将具有重叠末端序列的片段拼接整合，最终得到整个基因组序列。Venter认为，鸟枪法相对NIH当时使用的人工染色体法，速度更快，效率更高。但是NIH的其他研究者一致反对这种策略，Venter四处游说也未能获得政府资金支持。一气之下他于1992年离开了NIH，先成立了一家非盈利的基因组研究机构TIGR (The Institute for Genomic Research)。后来又于1998年成立了名叫Celera Genomics的私立基因组研究公司。仅仅3年不到，Celera Genomics就在2000年4月6日首先宣布完成了人类基因组的测序工作。出于商业目的，Venter拒绝无偿共享他们的数据，并声称要将新测定的数千个人类基因申请专利保护。在美国总统克林顿和英国首相布莱尔的联合干预下，才使得人类基因组数据没有变为私有。尽管Venter为基因申请专利的举动不能被接受，但也正是由于他的贡献，使得预计15年才能完成的人类基因组计划提前3年便得已竣工。
Venter并没有满足于首先完成人类基因组测序，而是将目光又投向了“人造生命”。2010年，Venter带领团队成功创造了第一个能自我复制的人造生命——“Synthia”（辛西娅）。这是将从头合成的一种丝状支原体完整基因组DNA，植入到另一种去除了基因组的山羊支原体细胞空壳中，所形成的由化学合成基因组控制的细胞，表现出与天然细胞同样的表现型。这项跨时代的成果让人们看到了人工合成生命的曙光，甚至惊动了梵蒂冈教廷，担心人类闯入了上帝的领域。Synthia还是完全模仿天然存在的基因组，并不是人工设计的。Venter继续尝试减少基因数量，终于在2016年又合成了Syn 3.0。与Synthia相比，Syn 3.0的基因从525个减少到473个，是迄今为止人类已知可以独立复制的最小生命。
Venter略显疯狂、激进的想法让他常常饱受质疑，但不可否认他在基因领域做出的重要贡献。对基因抱有执念的Venter希望在未来，每个人都能基于自己的基因组序列获得个性化的医疗护理，实现更加健康和长寿。
Craig Venter
一半是科学家，一半是商人
我们知道， Charpentier和Doudna因为CRISPR基因编辑技术获得了2020年的诺贝尔生理学或医学奖，而第一个将CRISPR技术应用于真核生物基因编辑的Feng Zhang尽管无缘诺奖，却赢得了大多数专利官司。他们之间的恩怨情仇，留待我们以后有时间的时候再详细介绍。
最后，还必须要介绍为中国合成生物学发展做出卓越贡献的中国科学院赵国屏院士。赵国屏院士20岁下乡插队，30岁上大学，35岁赴美留学，42岁博士研究生毕业，44岁回国，46岁任职中国科学院，57岁当选院士。一切都起源于他初中时读了《科学画报》上讲DNA双螺旋模型奠定遗传的分子基础和电子显微镜揭示了亚细胞结构的文章，从而下决心一辈子要搞生物学。2007年，他感受到生命科学和生物技术领域又一个新的革命正在来临，带领团队于2008年获批组建中国科学院合成生物学重点实验室，标志着我国在合成生物学领域的研究进入了“成建制研究”的新阶段。
赵国屏院士
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