过去的50年人类对致癌机制的理解取得了非凡的进展，这些机制被综合为癌症的标志。尽管有这个逻辑框架，我们对机体全身性表现的分子基础和癌症相关死亡的根本原因的理解仍然不完整。阐明肿瘤如何与远处器官相互作用以及多方面的环境和生理参数如何影响肿瘤及其宿主，对于预防和更有效地治疗人类癌症的进展至关重要。
今天，小编要和大家分享一篇2024年3月发表在Cell（影响因子：64.5）上的观点性文章。作者讨论了癌症作为一种全身性疾病的复杂性，包括肿瘤的发生和发展、肿瘤微环境和免疫宏观环境、衰老、代谢和肥胖、癌症恶病质、昼夜节律、神经系统相互作用、肿瘤相关血栓形成和微生物组。作者表明，纳入人类遗传变异的模型系统对于破译这些现象的机制基础并阐明基因与环境的相互作用至关重要，提供分子肿瘤学的现代综合，从而预防癌症并改善患者的生活质量和癌症结果。
1.背景介绍
回顾50年前，当《Cell》作为新期刊推出时，癌症研究的格局发生了巨大变化。在此期间，利用简单的模型系统的还原论细胞生物学已成为科学发现的支柱，对细胞周期、细胞凋亡、细胞运动、侵袭和免疫失调的调节产生了重要的见解，从而在诊断方面取得了重大进展和癌症治疗。尽管取得了这些进展，癌症仍然是全世界死亡的主要原因。
目前，关于癌症生物学和遗传学的理解正在爆炸式增长，超过1,000个基因被识别出在肿瘤中发生改变，要么是通过反复突变而在遗传上发生改变，要么是在表观遗传上发生改变，从而导致其调控和表达发生变化。这些知识往往集中于癌细胞本身及其局部微环境，使得新一代机制引导的治疗药物和治疗方案成为可能，能使部分患者受益。但是，这些创新的治疗策略很少对人类癌症谱系广泛有益，而且由于肿瘤产生耐药性的途径有很多，能够显着延长总体生存期的策略就更少了。
24年前，《Cell》在千禧年之初发表了一篇文章，认为几乎所有肿瘤都获得了一组共同的性质不同的功能能力，这些功能共同使癌细胞能够广泛增殖，同时形成不断生长并经常扩散的肿瘤。然而，这种癌症生物学并没有充分考虑进化中的肿瘤与宿主远处器官之间更广泛的相互作用，也没有充分考虑宿主病理生理学、种系遗传多样性和环境暴露对癌症发生和进化的影响。不断扩大的（多组学）研究工具和完善的模型系统现在准备将癌症作为一种系统性疾病来解决，这是由于宿主基因组多样性、偶然事件和人类行为之间复杂的相互作用而导致的。图1. 癌症生物学和癌症医学前沿的“复杂性”
简而言之，作者接下来从以下几个方面总结了肿瘤作为系统性疾病的相关研究：
1.多步肿瘤发生：癌症通过基因组不稳定性和基因突变以及组织炎症的显着表型特征来实现；
2.肿瘤微环境TME：在 TME 中，细胞生态位提供了影响肿瘤行为、治疗反应和免疫监视的独特栖息地；
3.免疫宏观环境：在整个肿瘤进展过程中，癌细胞、免疫细胞和非免疫基质细胞产生的旁分泌分子并释放到心血管系统中，其作用超出了局部TME；
4.衰老和癌症：随着年龄的增长，慢性遗传损伤的积累、表观遗传漂变、组织微环境的改变（包括衰老细胞的增加）以及适应性和先天免疫的变化，加速了癌症的发病率；
5.新陈代谢、饮食和癌症：代谢改变不仅仅是肿瘤发生的附带结果，而且是肿瘤发生和进展的选择性要求，是预防、检测和治疗癌症的潜在靶点；
6.昼夜节律和癌症：几乎所有哺乳动物细胞中存在的基因编码分子振荡器（“生物钟”）驱动的基因表达和生理学的节律紊乱与癌症发病率增加有关；
7.神经系统与癌症：突触和旁分泌神经元活动、癌症固有的神经特征，以及通过免疫系统失调、血管生成改变和更广泛的全身效应影响癌症生物学和癌症治疗反应；
8.血栓炎症与癌症：血栓栓塞是由于血栓的病理形成而导致的血管阻塞。它是癌症患者死亡的主要原因，并且与癌症分期无法解释的不良预后相关；
9.微生物组和癌症：越来越多的证据表明肠道和其他组织微生物群对癌症发病机制以及治疗反应的影响，以及对肿瘤内微生物群的影响。
2.多步肿瘤发生
癌症遗传学告诉我们，特定调节基因（称为癌基因，其中 RAS 基因是其原型）的突变是癌症的重要驱动因素。与肿瘤抑制基因的功能丧失突变相配合，这些互补的遗传事件可以导致癌症。
然而，“驱动”癌基因的突变对于肿瘤发生可能是必要不充分的。早在20 世纪 40 年代，研究人员提出一些环境致癌物作为诱变剂和炎症诱导剂（以烟草烟雾为代表）协同作用，从而突变引发和促进癌症。
最近的证据也表明，许多已知或可疑的引发致癌物本身似乎不会引起突变，而是可能通过刺激其他标志（包括但不限于慢性炎症）来发挥作用，从而唤醒并引发突变携带潜在致癌突变的细胞的克隆扩增。
一个有意思的观点是，虽然每种人类癌症的复杂性和独特性是不可否认的，但各种癌症也存在显着的共性。其中一些共性是普遍的——所有癌症都涉及相同的细胞周期机制，并且几乎所有癌症都表现出 p53 通路失活，以及 Myc 和 Ras/磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K) 通路的混杂激活。此外，有研究认为，癌症表型的主要决定因素不是其独特的致癌突变，而是其起源的器官/组织。
图2. 癌症驱动突变与环境或内源性肿瘤促进剂之间的相互作用对癌症的影响
3.肿瘤微环境TME
上面讨论的癌症促进剂诱导的炎症和由此产生的多步骤肿瘤发生与复杂的多细胞TME及其相关的细胞外环境的阶段特异性改变交织在一起，这些改变逐渐与癌细胞共同进化。
TME中的细胞生态位由不同的细胞群组成，包括癌细胞、免疫细胞、成纤维细胞、脉管系统、脂肪、神经细胞和细胞外基质(ECM)成分。每个生态位可能通过支持其内癌细胞的特定特征，以不同的方式促进肿瘤生长、侵袭和转移。
在转移定植的背景下，癌症生态位的重要性尤其明显，其中转移细胞在种植新器官时必须重建支持性环境。值得注意的是，转移可能在原发肿瘤切除数年后爆发，这一事实表明具有转移能力的细胞可以以非增殖、休眠状态驻留在远处器官中。然而，这些休眠生态位的特性以及它们如何随时间变化以重新唤醒癌细胞仍然很大程度上未知。
目前，在表征TME内的细胞生态位方面取得了重大技术进步，揭示了它们的动态和复杂本质。先进的成像技术、单细胞测序、空间转录组学、多重高分辨率成像技术和生态位标记策略使研究人员能够识别不同的细胞群并绘制它们在肿瘤内的空间组织图。通过识别对细胞生态位维持和肿瘤进展至关重要的特定标记物或信号通路，利用细胞生态位内的脆弱性开发有效的治疗策略的具有巨大临床潜力。
图3. 肿瘤微观和宏观环境
4.免疫宏观环境
肿瘤引起的免疫系统扰动的影响超出了局部肿瘤免疫环境，涉及肿瘤发生过程中全身免疫景观的显着改变。在整个肿瘤进展过程中，癌细胞、免疫细胞和非免疫基质细胞产生的旁分泌分子并释放到心血管系统中，其作用超出了局部 TME。
已经确定了在癌症进展过程中导致免疫调节分子释放的几种机制：
1)首先，肿瘤本身可以以自分泌方式作用于邻近的肿瘤和非肿瘤细胞，导致免疫和非免疫细胞的激活
2)其次，化疗药物可能会加剧恶性和非恶性细胞中通常活跃的细胞衰老程序，从而导致大量促炎细胞因子（例如白细胞介素）分泌
3)第三，遗传不稳定的肿瘤细胞激活DNA损伤传感器，产生1型干扰素或激活炎症小体和 IL- 1β的产生，作用于基质细胞和骨髓祖细胞
4)第四，受患者饮食和环境影响的微生物元素可导致激活表达模式识别受体的细胞并释放炎症分子，例如 IL-6、IL-1β 和肿瘤坏死因子 (TNF)。
5)最后，遗传不稳定的肿瘤细胞或周围基质和免疫细胞产生的应激诱导代谢物也可以主动释放到循环系统中。图4. 促肿瘤性骨髓失调的局部和全身驱动因素
5.衰老和癌症
大多数癌症发生在60岁以上的人群中。癌症与年龄相关的增加可归因于多种因素，包括慢性遗传损伤的积累、表观遗传漂变、组织微环境的改变（包括衰老细胞的增加）以及适应性和先天免疫的变化。这些因素可以改变组织稳态，从而改变适应性，从而能够选择对这种改变的景观做出反应的突变细胞的增殖扩张。衰老还会影响ECM，ECM是肿瘤相关成纤维细胞和其他非肿瘤细胞分泌的 TME的核心成分。ECM通过机械传导调节肿瘤细胞行为。衰老的成纤维细胞释放的分子可诱导肿瘤细胞发生显着变化，影响信号传导途径、活性氧 (ROS) 反应和代谢，以及从增殖休眠中苏醒。
衰老是一种应激反应，其特征是增殖稳定停止，细胞形态、基因表达、染色质状态发生变化，以及细胞因子分泌增加。由于缺乏衰老状态的金标准标记，衰老细胞的明确识别变得复杂。此外，还有几种密切相关的细胞状态，例如静止、休眠、滞育和耐药持久（DTP）细胞，它们与衰老细胞具有共同的特征。此外，衰老领域的经典观念认为衰老细胞的增殖停滞是不可逆的，但越来越多的证据表明衰老也是可逆的。
在癌细胞中，衰老可由基因毒性应激（由化疗或放疗引起；称为“治疗诱导的衰老”）、氧化应激或过度激活的有丝分裂信号传导引发。增殖抑制在短期内被认为对癌症治疗有益。然而，从长远来看，衰老癌细胞的持续存在可能是不利的，因为它会产生发炎的微环境，从而充当肿瘤促进剂。有一种所谓的衰老疗法，通过杀死衰老的癌细胞、成纤维细胞和附带影响的正常细胞，从而避免癌症中衰老的不良表型效应。基于这些考虑，提出了一种“一拳两拳”的癌症治疗方法，包括先进行衰老诱导疗法，然后进行衰老疗法。这种疗法需要了解哪些促衰老药物与抗衰老药物的组合最活跃，以及这些药物对的背景依赖性。
6.新陈代谢、饮食和癌症
癌症中代谢和细胞能量学的广泛失调表明，代谢改变不仅仅是肿瘤发生的附带结果，而且是肿瘤发生和进展的选择性要求。在癌变早期，癌细胞被选择进行代谢重编程，最大限度地提高微环境中营养物质的生产和供应，以满足异常生长所需的代谢需求。然而，肿瘤代谢与全身代谢之间的相互关系在很大程度上仍未被探索。
在TME中，癌细胞利用非癌细胞以提供代谢支持并补充营养贫乏的肿瘤环境，而在宏观环境中，肿瘤通过分泌特定的信号分子或改变营养的可用性直接改变宿主的全身代谢，或通过免疫系统对远处器官代谢重编程间接改变全身代谢，促进癌症相关的全身表现，包括转移、抗癌抵抗治疗、癌症相关恶病质和死亡。由于全身代谢的这些改变很早就开始，了解它们可以指导并能够设计旨在保护宿主代谢和限制晚期癌症的全身表现的策略。
此外，代谢紊乱以及受运动等因素影响的健康生理状态的变化可能会影响癌症的发生和进展，并且可能涉及宿主基因组、饮食、身体状态、生理状态和微生物组之间的相互作用。大约4%–8%的癌症直接归因于肥胖，但随着肥胖率的增长，这一统计数据将迅速增加，特别是在低收入和中等收入国家国家。尽管减少肥胖和增加定期身体活动的策略是明显的干预措施，具有预防或治疗癌症的潜力，但肥胖与癌症之间的机制联系仍不清楚。
图5. 癌症作为一种全身性疾病
7.昼夜节律和癌症
肿瘤-宿主动力学的一个鲜为人知的方面涉及对癌细胞行为和治疗反应的潜在时间影响。昼夜节律描述的是光、温度和地球环境其他方面的24小时振荡，以及由几乎所有哺乳动物细胞中存在的基因编码分子振荡器（“生物钟”）驱动的基因表达和生理学的每日波动。
哺乳动物生物钟基于转录-翻译反馈环，其中最关键的是转录因子CLOCK和BMAL1形成的异二聚体驱动PERIOD (PER1–3) 和 CRYPTOCHROME (CRY1 和2) 的表达。PER2和CRY2 均已被证明可以影响肿瘤抑制因子P53，CRY2 还会刺激癌蛋白c-MYC的周转，这些可能解释与昼夜节律异常相关的癌症发病率增加。另外也有研究表明，免疫反应受损可能会导致昼夜节律破坏时肿瘤生长增加。
8.神经系统与癌症
近年来，中枢神经系统和周围神经系统已成为肿瘤与宿主相互作用的关键组成部分。神经系统控制着生理伤口愈合、组织发育和器官发生，以及整个生命过程中的体内平衡和可塑性，但神经系统似乎在癌症的调节中也发挥着重要作用。具体来说，突触和旁分泌神经元活动以及癌症固有的神经特征可以控制癌症的发生、生长、扩散和治疗抵抗；相反，肿瘤会对神经系统产生负面影响，甚至对其进行重新编程，导致有害的反馈循环。此外，神经系统通过免疫系统失调、血管生成改变和更广泛的全身效应影响癌症生物学和癌症治疗反应。
转化癌症-神经科学的未来研究将需要解决三个要点：
（1）绘制神经癌症相互作用的图谱（例如突触、旁分泌和全身），包括神经递质、神经营养蛋白、神经肽和激素的类别与不同的肿瘤实体和疾病阶段相关，这需要结合分子成像、循环生物标志物以及新鲜切除的肿瘤组织的形态学、神经生理学和分子分析；
（2）开发信息丰富的生物标志物来监测特定患者的神经癌相互作用；
（3）建立最佳的联合治疗伙伴，例如免疫疗法。由于神经病学、精神病学和内科领域有超过100种针对神经信号通路的药物获得批准，因此药物的再利用可能是有效的，例如抗癫痫药物吡仑帕奈针对AMPA受体亚型的刺激性神经元癌突触的临床试验就证明了这一点。
9.血栓炎症与癌症
血栓栓塞是由于血栓的病理形成而导致的血管阻塞。它是癌症患者死亡的主要原因，并且与癌症分期无法解释的不良预后相关。癌症患者发生血栓的风险是普通人群的9倍，并且与癌症相关的血栓栓塞的发病率正在上升。
血栓形成涉及凝血和炎症介质之间的相互作用。中性粒细胞是最丰富的骨髓白细胞，通过释放中性粒细胞胞外陷阱（NET）促进血栓炎症，NET是组蛋白、蛋白水解酶和 DNA 的带负电荷组合，可激活血栓形成。许多类型的癌症都会引发中性粒细胞的强效免疫抑制和促血管生成功能，从而促进肿瘤生长和/或扩散。此外，NET的释放已被证明可以促进血管内肿瘤细胞截留，从而通过物理屏蔽肿瘤免受细胞毒性T细胞的作用，或通过重塑局部微环境来唤醒休眠的癌细胞，从而促进转移。不过，也有研究表明NET具有细胞毒性，并且已被证明可以通过相关蛋白水解酶和组蛋白的作用杀死肿瘤细胞。
图6. 血栓炎症和癌症
越来越多的证据表明，微生物组对人类恶性肿瘤的疾病发病机制和治疗结果有着不同程度的深刻影响，最近强调多态性微生物组是癌症的标志性表型特征。
肠道内的微生物通过多种不同的机制对免疫和癌症产生多种影响。例如，在结直肠癌中，它们可以直接调节促进癌变的细胞成分，并影响全身免疫和抗肿瘤免疫。最近的研究还表明，饮食摄入会影响肠道微生物群和免疫治疗反应和毒性，从而提供了用于治疗干预的潜在策略。
此外，核酸测序和成像分析揭示了各种人类癌症中存在肿瘤内微生物。最初，肿瘤内微生物组研究主要集中在胃肠道癌症和微生物可到达的粘膜部位。然而，2020年，两项具有里程碑意义的研究报道了许多实体癌类型中的肿瘤类型特异性细菌群落，表明癌症患者血液中细菌核酸的诊断潜力。同样，癌症类型特异性的肿瘤内真菌群落也已被报道。然而，最近的数据重新分析引起了人们对肿瘤类型特异性微生物群流行的重要担忧，特别是在癌细胞内部，突出了数据集中的微生物污染、人类DNA污染和机器学习问题。因此，虽然有令人信服的证据表明特定癌症类型（例如结直肠癌）中存在肿瘤感染微生物，现在对于人类癌症类型中真正的肿瘤类型特异性微生物组的普遍性存在争议。
11.未来策略旨在利用癌症的复杂性
40年来，人类癌症的基因工程小鼠模型已经阐明了多步肿瘤发生和恶性进展的机制，并且越来越多地阐明了对治疗的反应和适应性抵抗。然而，本综述中讨论的癌症复杂性范围无法在此类模型中得到充分解决，包括评估基因的影响-环境（GxE）相互作用。因此，为了应对癌症复杂性的挑战以及将其照明转化为更好的人类癌症治疗方法，进一步完善和利用其他模型系统是极其重要的。
在一种模拟 GxE 对癌症影响的方法中，可以考虑小鼠遗传多样性。这种多样性可以通过对遗传参考群体 (GRP) 的研究来实现。这种基因多样化的小鼠不仅可用于研究保护性或诱发癌症发展的遗传扰动，还可用于研究环境调节剂，包括饮食挑战、压力源，药物干预。此外，人类细胞和组织的离体系统也将日益完善并创造性地应用于阐明癌症复杂性的潜在机制。肿瘤源性外植体和器官芯片技术为这些挑战提供了额外的解决方案，这可能通过允许具有代表性 TME 的适当且多样化的人类癌症模型来增强癌症药物的发现和开发。患者来源的异种移植 (PDX)小鼠还有助于在免疫缺陷背景下的人类肿瘤背景下进行药物体内测试。
12.将发现转化：下一代临床试验
许多基础科学发现揭示了肿瘤发生的早期步骤，因此，开发用于早期癌症和预防的药物临床试验迫在眉睫。两种不同类型的术前试验，代表了最具吸引力的药物开发和临床转化设计。首先，新辅助临床试验评估手术前几个月施用的药物的疗效。这些试验还可以研究耐药机制。其次，机会之窗试验的目的不是评估药物疗效，而是特别适合探索新药的作用机制和药效学，开始于治疗前的短期（通常是几天）。
此外，在预防环境中，研究可分为一级、二级和三级：
1）一级：预防研究描述了在高危人群中使用药物预防癌症。为了开展此类研究，需要对高危患者群体的临床、基因组、人口统计和环境因素进行精确定义；
2）二级：预防研究描述了对已知患有癌前疾病的患者的干预措施。需要对临床前中针对多种癌症适应症的药物进行前瞻性随机评估；
3）三级：预防研究涉及降低局部或其他器官部位癌症复发风险的方法。在这一类别中，循环肿瘤DNA作为一种无创检测微小残留的工具将发挥越来越大的作用，作为生物标志物和治疗效果的早期终点，因为该技术能够检测和确定治疗效果，而临床影像无法识别微转移。
13.结语
改善癌症患者的生命质量仍然是癌症研究的首要目标。未来，提高生命质量和延长寿命（“无病癌症”）、减轻症状负担以及提高医疗保健的可持续性、可负担性和可及性，将面临巨大但最终可解决的挑战，而这需要通过接受和更好地理解癌症的复杂生物学来实现。
虽然人们一直致力于“治愈”这种癌症，但由于基因组不稳定性和突变进化以及表观遗传可塑性，癌细胞的新达尔文适应性现实表明，所有形式的癌症可能永远无法完全治愈。不过，乐观地说，阐明并锁定使癌细胞在肿瘤发生、恶性进展和适应性抗药性过程中具有表型可塑性和灵活性的机制，可能会为将癌症转化为一种慢性、基本无症状的疾病提供机会，从而提高癌症患者的生存率并改善其生活质量。
总之，这篇文章强调了癌症不仅仅是一种局部疾病，而是一种与身体的各种生理系统和外部环境相互作用的系统性疾病，主张采取全面的癌症研究和治疗方法，考虑癌症与身体生理和外部环境交织在一起的众多方式。
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