在所有的肿瘤免疫治疗中，溶瘤病毒可能是最具科幻色彩的一类。用病毒来治疗癌症，乍一听很不可思议，但倒特别符合我们中国老百姓经常说的“以毒攻毒”的理念。溶瘤病毒并不是特定的一种病毒，而是一类病毒。它们共同点是能感染肿瘤细胞，让肿瘤细胞裂解、破碎、死亡。好的溶瘤病毒不仅能直接杀死一部分癌细胞，同时还可能激活免疫系统来清扫残余癌细胞。所以溶瘤病毒本质也是一种免疫疗法。![]()
溶瘤病毒的历史至少要追溯到100多年前。那会儿就有医生观察到有癌症病人被病毒，比如流感或者黄热病感染后，肿瘤莫名其妙好转，甚至消失的情况。于是有人猜想是不是病毒能帮助抑制癌细胞？在没有监管的年代，个别狂野的医生开始直接往癌症病人体内打入活体病毒，看看效果如何。但最开始结果只能用惨淡来形容，有效的例子极少，反而好多病人被感染后死掉了。“给癌症病人打病毒”这个思路，没有实现以毒攻毒，反而成了毒上加毒。后来100来年，医生又试了各种病毒，包括肝炎病毒，黄热病毒，西尼罗河病毒，乌干达病毒，统统直接拿来往癌症病人身上用！非常简单粗暴。虽然发了很多论文，也反复炒作了溶瘤病毒这个概念。但很可惜，理想是丰满的，现实是骨感的：虽然给人尝试了各种各样的病毒，但最后要不就没效果，要不就不安全，总之一句话，没法用！现在回头来看，当年的这些失败都是必然的，因为“用天然病毒对付癌细胞”在生物学上来很不靠谱。科学家后来用了整整半个世纪，才逐渐理解了这些问题。首先就是安全性问题。对于药物来说，安全比疗效更重要。绝大多数“保健品”其实一点儿疗效也没有，但优点就是安全，所以还挺好卖。但病毒可不一定安全，癌症病人身体本来就弱，还用病毒去感染，经常直接人就没了，还谈什么治疗肿瘤。幸运的是，后来发现原来有些对人健康无害的病毒，也有溶瘤的效果，于是科学家开始转向尝试那些不致病的病毒，比如腺病毒，或者只影响动物的病毒，比如鸡病毒，鸟病毒，猪病毒等等。虽然效果也很有限，但是至少安全。还有人体内清除的问题。很多溶瘤病毒在体外试验中效果很好，但是一到人身上就不行了，让人迷惑。后来才知道，有个重要原因是病毒打到人体内后，会迅速被免疫系统识别，然后清除掉。这导致最终能到达肿瘤部位的病毒凤毛麟角，所以根本起不到作用。在后面的几十年，虽然大家一直在努力寻找更好的溶瘤病毒，但是受到科学技术的限制，一直无法突破瓶颈。直到1990年左右，基因工程技术取得突破，科学家终于能够对病毒基因进行改造，制造了“转基因”的改良溶瘤病毒，曙光才终于出现在天边。改造了基因的溶瘤病毒相对自然界中的病毒，有巨大优势：3、给病毒加上能刺激免疫细胞的基因，感染癌细胞后，能更好地激活免疫系统，形成长期持久的治疗效果。从1991年第一个转基因溶瘤病毒被报道以后，群雄并起，上百种溶瘤病毒陆续进入临床实验。但过了整整20多年，2015年，美国才批准了第一个溶瘤病毒T-VEC上市，用于晚期黑色素瘤的治疗。T-VEC是一种经过基因修饰的单纯疱疹病毒，也是第一个自带免疫增强功能的溶瘤病毒。它最大的突破就是通过基因改造，让病毒表达能激活免疫系统的“粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）”，从而加速抗肿瘤的免疫应答。这开启了现代溶瘤病毒的大门。
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下图就是从T-VEC溶瘤病毒获益的例子。一位60多岁的患者，脚踝上有两个巨大的黑色素瘤转移病灶，已经溃烂，对化疗也耐药，基本没啥办法。但注射溶瘤病毒后，得到了很好的控制，半年后缩小了非常多，一年后基本完全看不到了。患者一共接受了两年的治疗，后续也没有再复发，实现了临床治愈。![]()
由于溶瘤病毒进入体内后，也容易被免疫系统清除，所以T-VEC的主要使用途径是局部注射，也就是直接把病毒打到肿瘤里面去，所以像黑色素瘤、头颈癌这种长在表面，容易注射的肿瘤是最适合的。脑胶质瘤是最难治的癌症类型之一，已有的治疗办法，无论是手术、放疗、化疗，还是靶向药物，对这个疾病效果都非常有限，多数晚期患者从被诊断到去世仅仅 12~14 个月，极少有患者能存活超过 5 年。正因为如此，它一直是各种创新疗法尝试的地方。但抗癌药物对脑瘤普遍效果不好，有一个非常重要的原因是绝大多数药物通过不了“血脑屏障”。血脑屏障是大脑的防火墙，它的主要功能是防止血液中乱七八糟的物质进入大脑，保证大脑处在安全的微环境中。但这个特性是双刃剑，因为这意味着多数药也过不了血脑屏障，所以对脑瘤效果很差。幸运的是，已经有不止一个溶瘤病毒在脑瘤中看到了疗效。其中，溶瘤病毒Teserpaturev/G47Δ已经在日本上市，而代号为PVS-RIPO的改良型脊髓灰质炎病毒也已经因为优秀的早期数据，获得了美国FDA的突破性疗法认定。PVS-RIPO的开发历程非常曲折，从中也能窥见原创科研有多么难。早在上世纪90年代，杜克大学医学院的马蒂亚斯·格罗默教授就想尝试用溶瘤病毒来治疗脑胶质瘤。第一个问题就是：用什么病毒呢？在做了一系列评估后，他有点疯狂地选择了脊髓灰质炎病毒！这玩意儿是啥？是导致小儿麻痹症的元凶。人类从 1950 年开始就拼了命想把它从地球上消灭，现在居然有人想故意打到患者身上？前面说了，由于对安全的考虑，绝大多数探索溶瘤病毒的人，都会用本身不致病的病毒，比如腺病毒。但格罗默教授决定不走寻常路，用最凶狠的病毒去攻击最恶性的肿瘤！他当然不是疯子，之所以选择脊髓灰质炎病毒，有一个重要原因，就是这个病毒天生就喜欢感染和破坏神经细胞。脊髓灰质炎病毒之所以导致小儿麻痹症，就是因为病毒能感染运动神经细胞，然后大量繁殖，导致神经被破坏，人体肌肉萎缩，最终瘫痪。格罗默教授猜想，既然脑瘤是神经细胞恶变的产物，也应该是脊髓灰质炎病毒喜欢感染和破坏的“小鲜肉” 。把病毒打进脑瘤里面，或许就可以感染并诱发免疫反应，从而治疗脑瘤？但脊髓灰质炎病毒是绝对不能直接给患者用的，没人愿意治好了脑瘤，但瘫痪了。于是，格罗默教授花了“一点时间”来研究如何让脊髓灰质炎病毒只感染并破坏癌细胞，而不影响正常细胞。说起来很容易， 这个“一点时间”是多久呢？优秀的科学家，首先就得耐得住寂寞，在一条赛道上死磕。如果搞科研的人不断追热点，可能论文和经费不少，但几乎不可能做出突破性的原创成就。在这15年间，格罗默教授主要就干了一件事儿 ：降低脊髓灰质炎病毒的毒性！他的方法是把对人体无害的“鼻病毒”和脊髓灰质炎病毒结合，最终做出了更加安全，并且喜欢在癌细胞里繁殖并杀死它们的“杂交溶瘤病毒”。但他的想法非常超前，所以几乎所有人都认为这个东西太危险，不靠谱。这导致格罗默教授在近20年中都默默无闻，申请不到太多研究经费，也发不了什么重要文章。我在杜克大学读书的时候，甚至都没听说过这个人。这个杂交病毒在老鼠肿瘤模型中的效果很不错，所以格罗默教授想把这个病毒推向临床，在患者身上测试。没想到，又遭遇了更严苛的挑战。出于对脊髓灰质炎病毒的忌惮，FDA的审评人员非常担心它的安全性，所以格罗默教授又被迫做了长达 7 年的动物安全试验！从2004年一直做到2011年。最终，从小鼠到大鼠、到狗和猴子，都证明这个杂交病毒是安全的。FDA终于开了绿灯，允许这个病毒在“其它疗法统统失败，完全没希望”的晚期脑瘤患者上进行测试。第一个尝试的人是年仅20岁的女孩史蒂芬妮。她是一名护理学院的学生，以后希望能成为护士。她本来身体挺健康的，还是学校的运动员。有一次她在浴室不小心滑了一下，撞到头部，去医院检查却意外发现了脑瘤。在接受了放疗和化疗后，不仅身体状态变差了很多，而且肿瘤不久就复发了，无药可治，医生告诉她最多还剩六个月。只有20岁的她不愿意放弃，问医生还有什么办法。当听说有溶瘤病毒的临床研究可以尝试时，她爽快地一口答应，成为了第一个吃螃蟹的人。这个病毒疗法是真正意义上的“脑洞大开”。医生先在她头上钻了一个豌豆大小的孔，然后把一根空心导管插进了她脑袋的肿瘤里，然后把特制的病毒通过管子直接慢慢滴进去。听起来有点恐怖的是，在病毒进入脑袋里的时候，患者用了镇静药，但并没有麻醉，所以是完全清醒的。2012年5月10日，史蒂芬妮的手术开始，在整整6个半小时的手术中，她为了转移注意力，看了一部电影，还读了一本书。尽管如此，当感受到含病毒的盐水缓缓流入自己脑袋里面的时候，没人能不紧张。史蒂芬妮说：“我非常非常害怕。”病毒灌注后的几天里，史蒂芬妮的身体出现了一些症状，运动能力出现了问题。更令人担忧的是，核磁显示大脑中的阴影越来越大了，看起来肿瘤还在生长。就在大家失望的时候，情况突然出现了转机。史蒂芬妮症状开始缓解，进一步检查还发现大脑中变大的阴影并不是肿瘤，而是免疫反应引起的炎症。看起来，溶瘤病毒在大脑里也能激活免疫系统。听到医生说出“肿瘤其实正在缩小”这句话，史蒂芬妮和妈妈相互拥抱，泪流满面。几年过去了，史蒂芬妮肿瘤依然没有复发。她的头发又长出来了，盖住了头皮上那唯一提醒她曾经那些经历的微小疤痕。![]()
核磁显示肿瘤的好转，下面一排分别是溶瘤病毒治疗后1年，2年和5年她回归了正常生活，不仅完成了自己护理学院的学习，成为了一名护士，而且她还和自己爱情长跑多年，青梅竹马的男朋友结了婚，实现了她当新娘的梦想。![]()
毫无疑问，溶瘤病毒改变了史蒂芬妮的命运，但这个疗法还有很多挑战，科学上还有很多未知的地方。比如它的疗效存在很显著的个体差异，我们看到了疗效惊人的例子，但目前看起来有效率只有20%，大多数患者无效。这是为什么？还有剂量控制的问题。太少病毒可能没用，太多病毒又会引起太强的免疫炎症反应，同样非常危险。最佳剂量怎么把握？不管如何，溶瘤病毒是一种很前沿，已经被证明的肿瘤免疫治疗思路，值得继续探索和投入。理论上，不同的溶瘤病毒能针对治疗不同种类癌症，未来应该会有更大发展空间，尤其是和别的免疫疗法结合起来。我们一起期待吧。
*本文旨在科普癌症治疗背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
参考文献：
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