在全球临床用量最大的抗癌药物中，有一类优秀而畅销的天然药物独树一帜，它凝结着大自然的钟灵之粹，更维系着无数肿瘤患者的生命之光。这便是源自珍稀濒危植物红豆杉的奇迹之药——“紫杉醇”。
紫杉醇来源十分有限，价格高昂，导致不少患者只能望“药”兴叹。为了使大自然的这一珍贵馈赠能惠及更多肿瘤病人，科学家们梦想建立紫杉醇的生物合成方法，从而摆脱药物生产对红豆杉的依赖。这是一场已持续了40余年的漫长跋涉，成功充满艰辛、喜悦交织沮丧，在人类科技进步的一隅，书写出一个尚未完结的精彩故事。
抗癌明星药物紫杉醇
紫杉醇是一种结构异常复杂而独特的植物天然产物，在天然药物研究的历史长河中，要论名气之大、研究历程之长、投入精力之巨，恐怕只有抗疟疾药物“青蒿素”能与它等量齐观。
紫杉醇复杂的化学结构（图片来源：百度百科）
早在1967年，美国科学家就率先从红豆杉中分离到了抗肿瘤活性成分紫杉醇。1979年，紫杉醇抗肿瘤之迷被破解，原来它能“冻结”细胞分裂过程，有效抑制癌细胞增生，并最终杀死癌细胞。1992年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准百时美施贵宝公司（BMS）生产的紫杉醇作为治疗晚期或转移性癌症的化疗药物上市，成为紫杉醇临床应用的里程碑事件。
目前，全世界已有多家公司的紫杉醇抗癌药物面市，广泛用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌和其他恶性肿瘤的治疗。因为疗效卓越，紫杉醇临床需求量巨大，是全球天然抗肿瘤药物的销售之冠。
然而，由于传统生产效率低、核心技术垄断等因素，紫杉醇生产成本高昂，药物价格堪比黄金，令诸多癌症患者望而却步。
药物的唯一来源：红豆杉
紫杉醇如此独特，不仅因为它具有出色的抑癌效果，还因为它只存在于一类珍稀树种——红豆杉中。红豆杉是第四纪冰川时期古老的孑遗植物，在地球上已生存了250万年，堪称植物界的“活化石”。
红豆杉（图片来源：百度百科）
红豆杉约有16个树种，在欧洲、亚洲和北美洲都有分布，已被全球42个国家奉为“国宝”。它还被纳入《濒危野生动植物种国际贸易公约》，其材料被明令禁止进出口交易或受到严格限制。
我国有11种红豆杉，包括南方红豆杉、喜马拉雅红豆杉、须弥红豆杉、峨眉红豆杉、秦岭红豆杉等，它们都是我国一级珍稀濒危保护植物。
红豆杉生长速度缓慢，一般成树需要几十年甚至上百年。紫杉醇类物质在红豆杉中的含量极低，只有万分之一到万分之三，提取1克紫杉醇大约需要用掉13.6公斤树皮。人们计算后吃惊地发现，要想获取足够治疗一位癌症患者的药物，需要砍伐约10棵以上成熟的红豆杉树。
紫杉醇的发现，无疑进一步加剧了濒危植物红豆杉的生存危机。受经济利益驱使，我国红豆杉被大量非法采伐，已濒临灭绝险境。近年来，我国政府加大了对红豆杉的保护力度，严惩非法采伐行为，确保这一珍贵物种在中华大地上继续繁衍。
红豆杉（图片来源：百度百科）
紫杉醇生产障碍重重
红豆杉资源匮乏，如果只依靠从树木中提取紫杉醇，远远不能满足人们日益增长的药物需求。况且，天然提取的紫杉醇中混有杂质，必须通过严格检验证明无害后才能制成药剂，这使得制药难度和成本陡增。
早在1971年，紫杉醇独特的化学结构就获得破译，这如同一块奇异而瑰丽的磁石，吸引了全球众多合成化学家大牛们纷纷投身于合成紫杉醇的科学探索中。1994年，美国科学家以廉价易得的樟脑为起始原料，经过长达41步化学反应，首次成功实现了紫杉醇的人工化学全合成。这无疑是天然产物化学合成史上的一座丰碑。
探索并未就此止步。2020年，美国科学家将紫杉醇的合成途径简化为24步化学反应；2021年，我国南方科技大学的科研团队又进一步将合成路线简化到21步。尽管化学合成路线不断简化，但仍嫌冗长烦琐，反应条件严苛且产率过低，远未达到工业化生产的要求。
紫杉醇的一种化学合成路线（图片来源：参考文献5）
前进的一大步：化学半合成
在研究紫杉醇合成途径的过程中，有一类结构与紫杉醇十分相似的中间产物引起了科学家的浓厚兴趣。它们的专业名称过于拗口（10-去乙酰基巴卡亭III和巴卡亭III），我们不妨称之为“中间物B”。
从中间物B到紫杉醇的化学合成途径既简洁又明了，更妙的是，它在红豆杉叶片中自然存在，且含量比树皮中的紫杉醇高出几十倍。如果以中间物B为原料合成紫杉醇，不仅极大提升了生产过程的便捷性与效率，而且只需使用红豆杉枝叶即可，从而避免了以往那种如同“杀鸡取卵”般砍伐整棵树木的破坏性做法。
对红豆杉树的破坏（图片来源：visualsonline.cancer.gov）
1990年，美国率先研发出一条以中间物B为原料的紫杉醇化学“化学半合成”路线。这条路线一经建立，就迅速被投入应用，直接促成了1992年首个紫杉醇药物的上市。目前我国也建立了紫杉醇化学半合成的路线，中间物B主要从人工种植的红豆杉中获得。
化学半合成技术成熟、成本可控，获得的紫杉醇纯度高。然而，关键原料中间物B的提取仍高度依赖有限的红豆杉资源，这使得药物生产受到很大限制。
生物合成的苦苦探索
化学合成受到种种制约，科学家于是把目光转向了生物合成。铺垫了这么多，终于该生物化学家粉墨登场了！
紫杉醇的化学结构异常复杂，这决定了解析其生物合成途径的空前难度。然而这并不会吓倒生物化学家们。在近半个世纪里，一批又一批科学家在实验室探赜索隐，经历了无数失败与挫折，在黑暗中一步步摸索前进。
终于，紫杉醇在植物体内的生物合成途径逐渐显露真容。
实际上，红豆杉合成紫杉醇并不比化学方法简便多少——共需经过19步由酶催化的生物化学反应。如果把这些酶的基因比作拼图的一块块碎片，在科学家持之以恒的努力下，大部分“碎片”已精准无误地镶嵌于合成途径的全景之上，拼图已几近完成。然而，仍有两三个关键酶的基因始终隐匿在“黑箱”中，导致这条通路仍不完整。
紫杉醇复杂的生物合成路线（图片来源：参考文献6）
尽管生物合成途径还未完全打通，但研究者们已尝试将部分反应步骤引入其它生物，以探索替代红豆杉生产紫杉醇的可能性。
他们将紫杉醇合成途径中靠“上游”的几个关键酶基因引入大肠杆菌和酿酒酵母，还有拟南芥（植物学家们常用的一种模式植物）、番茄、黄花蒿和烟草等多种植物，均成功合成了一种被称为“紫杉二烯”的中间产物，它是生成紫杉醇的重要前体。然而这些物种毕竟不是紫杉醇的天然生产者，人为引入的陌生化合物可能对它们产生干扰甚至毒性，因此，尽管科学家们想尽多种办法，紫杉二烯的产量始终很难提升。
更何况，踏破铁鞋，其实只是前进了一小步。在紫杉醇长长的生物合成途径中，紫杉二烯是比较靠“上游”的一个中间物，距离靠“下游”的中间物B还隔着好长的距离，离终产物紫杉醇就更远了。更令科学家挠头的是，上文提到缺失的那几步关键反应的“拼图”，正是从紫杉二烯到中间物B合成途径中的“卡点”。
山重水复、道阻且长，要实现紫杉醇的生物全合成，似乎遥遥无期。直到2024年1月，国际权威学术刊物《科学》发表了一篇来自中国科学家的论文，石破天惊，彻底打通了紫杉醇生物合成途径，在国际学术界引发了一片欢呼！
拼图完成，宝盒开启
中国农业科学院深圳农业基因组研究所的闫建斌带领团队，于2021年绘制出国际首张染色体级别的南方红豆杉高质量基因组图谱，发现在9号染色体上聚集着多个紫杉醇合成酶基因，为新基因发掘奠定了坚实基础。随后，他们建立了新颖而精巧的酶学平台，通过大量筛选实验，从78个候选基因中成功发现了合成途径中缺失的两个关键酶基因，完美地补齐了拼图空缺！
近半个世纪以来，紫杉醇生物合成途径解析的重大进展主要由欧美国家主导，而终结这一研究历史的，是中国人。
闫建斌团队继而开展了酶学研究，发现紫杉醇合成途径中的一些步骤不是必须的，可以通过“走捷径”绕开。于是他们精心设计，将这2个关键酶同其他 7个已知的酶组合，构建了由9个酶组成的途径。将这条途径引入烟草，果然成功获得了中间物B。这是迄今为止同类合成路线中最短的。
中国农业科学院深圳农业基因组研究所闫建斌研究员
这些研究为紫杉醇的生物合成铺平了道路。未来，将这条合成途径整体“搬迁”入其它生物，就能够建立生物制造生产线，彻底摆脱合成紫杉醇对红豆杉的依赖。还有望进一步提高紫杉醇合成效率，大幅降低生产成本，为临床提供充足的紫杉醇原料药和制剂，为更多肿瘤患者带去生命的曙光。
