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细胞内分布和运输过程对于维持PD-L1（程序性死亡配体1）表达至关重要，干预这一细胞过程可能提供有希望的治疗策略。2024年9月4日，浙江大学杨波及何俏军共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Zosuquidar Promotes Antitumor Immunity by Inducing Autophagic Degradation of PD-L1”的研究论文。该研究通过基于细胞的高内涵筛选发现，ABCB1（ATP结合盒亚家族B成员1）调节剂zosuquidar通过触发其自噬降解显著抑制PD-L1表达。从机制上讲，ABCB1与PD-L1相互作用并损害COPII介导的PD-L1从ER（内质网）到高尔基体的运输。zosuquidar的治疗增强了ABCB1-PD-L1相互作用并导致PD-L1在ER中滞留，随后在SQSTM1依赖的选择性自噬途径中降解。在CT26小鼠模型和人源化异种移植小鼠模型中，zosuquidar显著抑制肿瘤生长，并伴随细胞毒性T细胞浸润增加。总之，这项研究表明ABCB1是PD-L1的负调节剂，zosuquidar可能通过触发早期分泌途径中的PD-L1降解而成为潜在的免疫治疗剂。PD-L1（程序性死亡配体1）在肿瘤细胞表面表达，经常通过与T细胞上表达的PD-1（程序性细胞死亡蛋白1）相互作用而上调，以逃避免疫监视。针对PD-1-PD-L1轴的单克隆抗体已在多种类型的实体瘤中表现出显著的临床益处，而免疫相关不良反应（irAE）、内在或获得性耐药性以及静脉给药方式等缺点严重限制了PD-1-PD-L1抗体的临床应用。越来越多的证据表明，开发基于调控机制调节PD-L1表达的小分子药物的机会很大。JQ1、eFT508和姜黄素等化合物分别通过降低转录、翻译和翻译后水平的PD-L1表达来抑制体内肿瘤的生长。VerticillinA还被证明可以通过抑制CD274启动子上MLL1介导的H3K4me3来降低PD-L1丰度。一系列激酶抑制剂包括wortmannin（磷酸肌醇3激酶抑制剂），托法替尼（Janus激酶抑制剂），以及雷帕霉素（哺乳动物雷帕霉素靶标抑制剂）也表现出对PD-L1表达的明显抑制作用，并已在临床前或临床试验中进行研究。因此，开发基于PD-L1表达调控的小分子药物可能为免疫治疗提供有希望的策略。Zosuquidar下调PD-L1表达（图源自Advanced Science ）最近的研究强调了细胞内运输过程在PD-L1表达和免疫抑制功能中的关键作用。研究发现，CMTM6（CKLF样MARVEL跨膜结构域6）和SGLT2（溶质载体家族5成员2）的表达可通过诱导内化的PD-L1循环回到细胞膜来稳定PD-L1。CMTM6消耗和卡格列净对SGLT2的药理学抑制均通过触发PD-L1降解表现出显着的抗肿瘤功效。此外，钙蛋白酶被证明可诱导装载有PD-L1蛋白的循环内体(RE)转移到质膜。通过抑制钙通量，氨氯地平触发RE上积累的PD-L1的自噬降解，从而增加肿瘤组织中CD8+T细胞的浸润。此外，诱导PD-L1重新分布到线粒体也有利于克服三阴性乳腺癌的化学免疫疗法耐药性。此外，抑制PD-L1从内质网（ER）到高尔基体的运输也表现出足够的肿瘤抑制作用。二甲双胍和BMS1166等几种化合物破坏了PD-L1的N-糖基化修饰，从而阻止了其ER输出并引发了内质网相关降解。参与PD-L1ER到高尔基体运输的THADA（甲状腺腺瘤相关基因）的耗竭诱导了ER滞留和PD-L1降解。因此，探索PD-L1细胞内分布的调控机制和关键调节因子将有利于开发靶向PD-L1的小分子抑制剂。在本研究中，作者通过基于细胞的高内涵筛选发现zosuquidar是一种ABCB1（ATP结合盒亚家族B成员1）的选择性调节剂，可显著降低PD-L1的表达。作者还发现zosuquidar以靶标依赖性的方式破坏PD-L1从内质网易位到高尔基体的转移，导致PD-L1在内质网滞留，进而引发其SQSTM1（分离小体1）依赖性的选择性自噬。在CT26小鼠模型和人源化异种移植小鼠模型中，zosuquidar治疗可显著降低PD-L1的表达并通过诱导细胞毒性T细胞的浸润来抑制肿瘤生长。总之，作者的工作确定zosuquidar是一种PD-L1降解剂，可通过诱导早期分泌途径中的PD-L1自噬降解来发挥作用，可能是一种潜在的免疫治疗药物。参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202400340
