Cell | 雷晓光/李毓龙/陈煜合作阐明胆汁淤积瘙痒分子机制，开辟肝病治疗新途径

学术 2024-10-29 23:46 上海

北京时间2024年10月29日晚，北京大学雷晓光课题组与李毓龙课题组及首都医科大学附属北京佑安医院陈煜课题组合作，在国际权威期刊Cell在线发表了题为“Structure-guided discovery of bile acid derivatives for treating liver diseases without causing itch” 的开拓性研究成果。

该研究系统地揭示了人体内源“天然产物”分子胆酸诱导胆汁淤积瘙痒的分子机制，并且开发出针对多种肝胆疾病具有良好治疗效果且不存在瘙痒副作用的先导药物分子。

瘙痒自古以来便为人们所关注，苏东坡曾感慨“忍痛易，忍痒难”，生动表达了瘙痒所带来的痛苦。现代医学已表明，组胺依赖的急性瘙痒，如过敏或蚊虫叮咬等，可通过抗组胺类药物有效缓解。然而，非组胺依赖的全身性慢性瘙痒却无法通过这种药物进行治疗，因而困扰了大量慢性瘙痒患者。

胆酸在人体中具有至关重要的生理功能，主要参与脂肪的消化吸收和胆固醇的代谢调节。胆酸通过肠肝循环不断再利用，维持着机体的代谢平衡。然而，当胆汁流动受阻，发生胆汁淤积时，胆酸无法正常代谢并在体内积累，导致约80%的胆汁淤积患者出现严重的慢性瘙痒，极大地影响其生活质量。迄今为止，导致胆汁淤积瘙痒的分子机制仍不明确，且缺乏有效的治疗药物。

北京大学雷晓光课题组长期致力于天然产物化学生物学研究与基于天然产物的新药创制，利用合成化学、化学生物学等多学科交叉的策略，揭示天然产物、天然药物分子的靶标和活性机制。从2014年起，雷晓光团队开始拓展天然产物化学生物学中新的研究方向：发现人体内源天然产物未知的生理学、病理学功能与分子机制。他们聚焦在人体胆汁酸分子的研究。首先通过设计开发多种胆汁酸分子探针，利用化学蛋白质组学手段，系统地揭示了超过500个之前未知的胆汁酸结合蛋白。相关工作于2017年发表在ACS Central Science上，为后期研究提供了工作基础（“Chemoproteomic Profiling of Bile Acid Interacting Proteins” ACS Cent. Sci. 2017, 3, 501-509）。之后，他们与李毓龙课题组合作，初步阐明了人体特有的G蛋白偶联受体：MRGPRX4是胆汁酸分子新的内源受体，并且可能与胆汁酸介导的系统性瘙痒密切相关（“MRGPRX4 is a bile acid receptor for human cholestatic itch” eLife 2019, 8, e48431）。但是以上的研究还存在三个没有完整回答的三个关键科学问题：1. 究竟在胆汁淤积瘙痒病人体内是哪些特定形式的胆汁酸分子主要造成了瘙痒？2. 究竟这些胆汁酸分子是如果激活了“痒受体”MRGPRX4？3. 究竟这些科学发现能否指导我们开发创新药物来治疗瘙痒？在这三个核心问题的指引下，他们开展了新的合作研究。

首先通过与临床医学紧密结合，针对胆汁淤积瘙痒患者血浆中的胆酸成分进行系统地代谢组学分析，发现了3位磺酸化修饰的胆酸分子在伴有严重瘙痒症状的患者体内的含量显著升高。这类磺酸化修饰的胆酸有望作为一种新的生物标志物，用于预测和监测瘙痒的发生。

为了进一步揭示hX4与胆酸分子相关作用的分子机制，研究者利用低温冷冻电镜技术（cryo-EM），成功地解析了磷酸化修饰胆酸（DCA-3P）与hX4的高分辨率复合物结构，详细阐明了胆酸激活hX4的分子机制。这一结构信息展示了胆酸分子中的3号位羟基基团和磺酸化修饰在激活hX4过程中发挥的关键作用，为我们理解胆酸诱发瘙痒提供了全新视角。

在对胆酸和瘙痒机制进行深入研究的同时，研究者也关注到现有的治疗胆汁淤积症的临床药物奥贝胆酸（OCA）在治疗过程中会产生严重的瘙痒副作用。OCA是一种强效的法尼醇X受体（FXR）激动剂，广泛用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）。然而，其剂量依赖性的瘙痒副作用限制了OCA在临床中的广泛应用。本研究中，研究者通过实验验证，OCA引发的瘙痒副作用正是通过激活hX4受体实现的。

基于对胆酸类化合物激活hX4分子机制的研究，研究者对OCA进行了精准的结构改造，去除了其激活hX4的关键基团，3号位羟基结构，设计了全新的先导化合物C7。实验表明，C7失去了激活“痒”受体hX4的能力，因而不会引发瘙痒副作用，但保留了起到治疗效果的，对于FXR的激活能力。在多个动物模型中，C7展现出对原发性胆汁性胆管炎（PBC），非酒精性脂肪肝炎（NASH）等肝脏疾病的良好治疗效果，并且不产生瘙痒副作用。这一重要科学发现与具有治疗潜能的先导药物分子的诞生为临床肝胆疾病治疗提供了全新的可能性，同时有望针对胆汁淤积瘙痒这一未被满足的临床需求开发出“first-in-class”的原创性候选药物分子。

雷晓光教授构思了最初概念并启动该项研究，并与李毓龙教授管理整个研究项目。雷晓光教授、李毓龙教授、陈煜教授为论文的共同通讯作者。北京大学雷晓光课题组博士研究生杨军、李毓龙课题组赵天军博士、雷晓光课题组范俊萍博士和陈煜课题组邹怀宾博士为论文的共同第一作者。

该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金委员会、北京分子科学国家研究中心、北大-清华生命科学联合研究中心、北京市“卓越青年科学家计划”、新基石基金会科学探索奖等项目和单位的资助。

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