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肝肿瘤发生包括致癌激活和前恶性肝细胞在各种生物过程中自我适应，以规避细胞压力和宿主免疫控制的影响。含泛素调节X结构域蛋白（UBXN）参与某些信号通路的调控。然而，UBXN蛋白在肝癌发展中的作用尚不清楚。2024年10月，上海交通大学夏强和刘永忠共同通讯在Hepatology （IF=12.9）在线发表题为“UBXN9 inhibits the RNA exosome function to promote T cell control of liver tumorigenesis”的研究论文。该研究证明了UBXN9（肺泡软部位肉瘤染色体区域候选基因1蛋白/肺泡软部位肉瘤位点）的表达在自发性肿瘤诱导的鼠肝肿瘤中以及约47.7%的患者肝细胞癌（HCC）中显著减少，且与HCC患者的预后不良相关。UBXN9减轻了不同致癌因子诱导的肝肿瘤发生以及免疫功能正常小鼠中移植肝肿瘤细胞的肿瘤生长。从机制上讲，UBXN9显著抑制了RNA外切酶的功能，导致RLR刺激性RNA的表达增加，并激活肿瘤细胞中的视黄酸诱导基因-I（RIG-I）-干扰素-Ι信号通路，从而增强T细胞招募和肿瘤生长的免疫控制。消除CD8+ T细胞反应或抑制肿瘤细胞的RIG-I信号通路有效地抵消了UBXN9介导的肝肿瘤生长抑制。作者的研究结果揭示了UBXN9通过促进刺激性RNA诱导的RIG-I-干扰素信号通路来诱导抗肿瘤T细胞反应的机制，特别是在肝肿瘤发生中。针对UBXN9-RNA外切酶通路的靶向调控可能具有恢复肝肿瘤生长免疫控制的潜力。肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌的80%-90%，并且是全球癌症死亡的第三大原因。肝肿瘤发生是复杂的，涉及多种诱因、致癌改变、炎症和免疫逃逸。在遭遇因致癌激活和宿主免疫反应引发的细胞压力时，转化的肝细胞或前恶性细胞需要重新编程其内在生物过程，以获得细胞生存和肿瘤进展的能力。逃避免疫细胞的识别和发展免疫抑制环境对于肝肿瘤发生中的肿瘤免疫逃逸至关重要。越来越多的证据表明，RNA加工的失调，包括增强的RNA编辑、异常的RNA剪接和受扰的RNA降解，对肿瘤发展是有害的。通过RNA外切酶诱导降解或A-to-I RNA编辑，免疫刺激性RNA（如内源性双链RNA（dsRNA））的有效去除或编辑，可以阻止癌细胞中的先天免疫反应并促进免疫逃逸的建立。此外，由异常RNA剪接引起的编码免疫原性新抗原的mRNA通常会被mRNA降解机制降解。RNA外切酶是一个进化上保守的复合体，具有3′-5′外核酸酶活性，控制RNA降解。RNA外切酶功能的丧失会导致核酸代谢的不当和临床及小鼠中RIG-I样受体（RLR）触发的免疫紊乱。有趣的是，通过内源性dsRNA激活肿瘤细胞的RIG-I/干扰素（IFN）信号通路，或递送dsRNA病毒模拟物与增强抗肿瘤免疫反应相关。在HCC中，RIG-I的表达显著下调，并与接受免疫治疗的HCC患者的良好预后相关。相反，HCC样本中观察到外切酶成分EXOSC4的表达上调，引发了对RNA降解介导的肿瘤内源性IFN产生抑制可能与免疫逃逸有关的兴趣，并且对肝肿瘤发生是有益的。含泛素调节X结构域蛋白（UBXN）具有相似的类泛素三维结构，并调节多种细胞过程，包括先天免疫反应、复制体解组、线粒体自噬和肿瘤发展。一些研究报告称，UBXN如UBXN1和UBXN3b与应对病毒的免疫细胞中的IFN信号相关。然而，UBXN蛋白在肿瘤发生调控中的功能和详细分子机制仍不清楚。在本研究中，作者发现UBXN9（ASPSCR1/ASPL）下调了RNA外切酶的功能，导致强烈的RIG-I/MAVS诱导的IFN信号和有效CD8+ T细胞免疫的启动，从而预防肝肿瘤发生。UBXN9-RNA降解控制的失调可能作为免疫逃逸的机制，而激活该通路的靶向治疗可能构成增强肝肿瘤免疫控制的未开发策略。原文链接：
https://doi.org/10.1097/HEP.0000000000000711
