通讯作者：刘维强，Email：liuwq06@126.com
【摘要】 胎儿游离DNA(cell free fetal DNA,cffDNA)浓度对于无创产前筛查（Non-invasive prenatal screening, NIPS）有重要的临床意义。NIPS临床应用中因为cffDNA浓度过低而导致检测失败的孕妇发生胎儿染色体非整倍体的风险相较普通孕妇升高。NIPS作为筛查技术，不可避免存在假阳性问题，cffDNA浓度结合Z值联合分析有助于提升对筛查高风险结果的判断。近年来越来越多的证据表明异常的cffDNA浓度还与妊娠期并发症或不良妊娠结局存在一定的关联。本文对cffDNA浓度的临床意义进行综述小结，以期给从事NIPS筛查以及遗传咨询的产前诊断临床医生、实验室人员更深入了解cffDNA的意义。
【关键词】胎儿游离DNA；NIPS；非整倍体；妊娠期并发症；
本文发表于《中国产前诊断杂志（电子版）》2023年第15卷第3期第1-4页。标准引用格式：邓泽桦,刘维强.胎儿游离DNA浓度的临床意义[J].中国产前诊断杂志(电子版),2023,15(3):1-4.
引言
国卫办妇幼发[2016]45号文对基于孕妇外周血胎儿游离DNA的无创产前筛查技术（non-invasive prenatal screening, NIPS）的质量控制指标有明确规定：21三体综合征检出率不低于95%，18三体综合征检出率不低于85%，13三体综合征检出率不低于70%，复合阳性预测值不低于50%，由于凝血、溶血、DNA质量控制不合格等标本原因造成的检测失败率不超过5%[1]。
cffDNA浓度的临床检测限
cffDNA浓度联合Z-score值对阳性结果的遗传咨询
低浓度cffDNA的意义
实验室为保证结果准确可信，对FF小于4%或3.5%（不同检测平台不同检测下限）时将报告测试失败。对第一次因FF低而无结果的孕妇大多会隔一段时间后重新抽血再次检测。虽然大约50%到60% NIPS第一次测试失败的孕妇通过重抽血可以获得检测结果[16]，但总体上由于低FF导致的检测失败的孕妇其胎儿发生非整倍性的风险比例要比正常对照群体明显升高2.7%到23.3%[17, 18]。
最近通过对27项研究243700例单胎妊娠的数据荟萃分析表明，低FF与胎儿13三体、18三体、X单体和三倍体的风险增加有关，但与21三体无关[19]。尽管如此，仍有不少研究人员在低FF的孕妇后续诊断中检出21三体[20-22]。研究显示，低FF还与各种其他类型胎儿染色体畸变的高风险相关，低FF孕妇的胎儿染色体畸变的绝对发生率约1%至2%[19]。因此，对低FF导致NIPS检测失败的孕妇最好建议进行产前诊断以排除胎儿非整倍体风险。
除了增加胎儿染色体异常的概率，近年来的研究表明低FF还可能与妊娠期并发症或不良妊娠结局相关[22-24]。一些小规模的回顾性队列研究显示，低FF与胎盘相关的不良妊娠结局如妊高征(pregnancy-induced hypertension，PIH)、先兆子痫(pre-eclampsia，PE)、胎儿生长受限、早产和妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)之间存在关联[25, 26]。Bekker等人通过对文献的系统性综述，证实低FF与不良妊娠结局特别是妊娠相关的高血压疾病、早产和胎盘功能障碍相关的胎儿生长缺陷相关[6]。在一项涉及26226名孕妇NIPS检测的研究里，295名妇女(1.12%)因FF低而初次检测失败。入组的284例初次检测失败孕妇，32.6%经重抽血后仍无法获得结果。与普通孕妇相比，因低FF而检测失败的孕妇群体发生PIH、大于34周发生的PE和GDM的发生率分别为11.2%对5.3%、3.7%对1.9%和14.8%对4.9%，差异均有统计学意义。胎儿染色体畸变和先天性结构异常的患病率分别为1.4%和4.1%，也比正常FF孕妇发生0.4%和1.7%的比例显著提高[27]。
也有学者对低FF是否与胎儿非整倍体或妊娠并发症相关有不同的结论[28, 29]。在对超过20万个样本的全基因组大规模平行测序的NIPS筛查研究中，超过1100名孕妇由于FF低而导致检测失败。重抽血检测后，84.2%获得了结果但并未观察到明显的胎儿非整倍体率升高[28]。在低FF的孕妇中伴随更多的是孕妇体重增加和多胎妊娠率。在重抽血后仍检测失败的低FF孕妇妊娠结局中也并未发现明显的胎儿异常情况。因此，作者认为低FF并不是胎儿非整倍体风险或不良妊娠结局的指标[28]。
尽管低FF在与胎儿染色体异常及预测妊娠期并发症中的价值有待进一步通过大样本研究证实，但对于低FF特别是因此原因而导致NIPS检测失败的孕妇仍有必要加强妊娠期管理。除了要关注其胎儿是否存在染色体异常的风险外，孕妇本人重视并预防可能发生的妊娠期并发症。
高浓度cffDNA的意义
原文刊登
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