今天,我们将深入探讨一篇发表在Nature Methods上的综述文章《Language models for biological research: a primer》,全面了解语言模型在生物研究中的应用、方法与最佳实践。
1. 语言模型：生物研究的新工具
什么是语言模型？
语言模型是一种基于人工智能的技术，能够从序列数据中学习复杂的模式。这些序列不仅可以是人类语言中的单词，也可以是生物学中的氨基酸序列或基因序列。近年来，随着大规模语言模型（如GPT-3、ChatGPT）的兴起，这些模型在处理大规模文本数据方面表现出色，并被越来越多地应用于生物研究。
语言模型的优势
填补缺失内容与推理能力：语言模型能够填补缺失的文本，进行语言推理，帮助研究人员从大量文献中提取有用信息。
适应性强：语言模型不仅可以完成其原始设计任务，还能适应新的任务，甚至在某些情况下超越专门为这些任务设计的模型。
多功能性：它们被视为“基础模型”，可用于广泛的下游应用，如生成代码、数据分析、文献总结等。
生物语言模型
与自然语言模型类似，生物语言模型能够处理生物序列数据，例如蛋白质中的氨基酸或基因序列。这些模型已在生物研究中取得显著进展，推动了领域的发展。
2. 自然语言模型在生物学中的应用
2.1 理解生物学文献
语言模型的一个重要应用是帮助研究人员处理庞大的生物学文献。其功能包括：
解释技术概念：研究人员可以向语言模型询问复杂的生物技术术语或概念，获得清晰简明的解释。
文献总结：科学家可以提供一篇新的科学论文，语言模型可以快速总结其内容，帮助理解论文的核心观点和方法。
生成研究假设：通过分析已有的文献和数据，语言模型可以帮助提出新的研究思路或假设。
2.2 与软件交互
语言模型还可以通过以下方式加速生物研究过程：
编写和调试代码：帮助研究人员编写各种生物信息学代码，包括数据处理、结果分析、绘图等。
代码修复与优化：当研究人员遇到代码错误或调试困难时，语言模型可以作为辅助工具，提供修复建议。
与复杂软件交互：语言模型可以为一些专业软件提供自然语言接口，使研究人员更容易使用这些工具。例如，ChemCrow项目通过自然语言与特定化学软件工具（如分子合成规划工具）进行交互。
3. 生物语言模型：蛋白质与单细胞
3.1 蛋白质语言模型
蛋白质语言模型是在大量蛋白质序列数据集上训练的模型，能够学习蛋白质的进化约束和功能特性。一个典型的例子是ESM-2模型，这个模型是一个在超过2.5亿个蛋白质序列上训练的transformer神经网络。它通过预测被掩码的氨基酸，学习序列中的模式和约束，从而能够：
直接预测：如预测蛋白质序列中的每种氨基酸出现的概率，估计突变的影响，评估序列是否可能形成功能性结构。
嵌入分析：提取蛋白质序列的嵌入表示，用于聚类、比对、识别同源蛋白。
迁移学习：应用于新任务，如预测蛋白质稳定性、评估病毒突变的免疫逃逸风险等。
3.2 单细胞语言模型
单细胞语言模型利用单细胞基因表达数据，提供对单个细胞状态和功能的洞察。Geneformer是此类模型的代表之一，利用transformer架构训练，用于多个下游应用。其应用包括：
直接预测：估计基因扰动对细胞的影响，预测细胞对基因删除的敏感性。
嵌入分析：生成基因嵌入表示，用于聚类、可视化、细胞类型标记等。
迁移学习：整合跨实验条件的数据，预测单个细胞的属性和状态。
4. 多模态语言模型：跨越数据类型的鸿沟
多模态语言模型能够处理多种数据类型（如文本、图像），从而解决涉及多个模态的生物学问题。例如：
PLIP：训练于Twitter数据，能够匹配病理图像及其说明，从而为给定图像生成描述或找到匹配的图像。
Med-PaLM Multimodal：能够根据生物医学图像进行问答。
MolT5：使用自然语言描述分子信息，包括分子的生物功能。
此外，GenePT是一种将语言模型嵌入与单细胞数据结合的多模态模型，利用ChatGPT生成的基因文本描述嵌入来创建单细胞嵌入。
5. 使用语言模型的最佳实践
在生物研究中使用语言模型时，应遵循以下最佳实践：
确定研究问题的目标：
数据探索时，使用嵌入分析方法结合降维和聚类技术。
预测任务时，选择直接预测或迁移学习方法。
评估问题与模型能力的匹配度：
如果问题与模型的固有能力匹配，可以直接应用预测方法。
如果项目目标与模型能力偏差较大，应考虑迁移学习或定制方法。
考虑数据和计算资源：
有充足资源时，可微调语言模型。
资源有限时，可以使用嵌入方法，将其作为输入训练较小的模型。
注意模型的可用性：
开源代码和模型参数更有利于嵌入分析或迁移学习。
仅通过API使用的模型可能受限于直接预测功能。
6. 语言模型的局限性
尽管语言模型在生物研究中展现出强大能力，但它们也存在一些局限性：
预测能力有限：语言模型可能无法完美解决所有生物学问题，特别是在复杂的生物系统中，其性能受到模型和训练数据的双重限制。
训练数据的局限性：训练数据可能过时或有噪声，模型的表现受限于数据的质量和代表性。例如：
自然语言模型可能不了解训练后才发现的新知识。
蛋白质语言模型通常不考虑翻译后修饰的影响。
单细胞表达数据可能偏向特定的组织或疾病状态。
专门模型的优势：在一些特定生物学任务中，专门设计的模型可能比通用的语言模型表现更好，尤其是在有丰富先验知识的情况下。
评估挑战：由于语言模型可能在大量数据上训练，确保训练数据与测试数据没有泄漏可能具有挑战性。
7. 结语
语言模型为生物学研究提供了新的工具和视角，使研究人员能够更高效地处理复杂的生物数据，生成研究假设，并加速科学发现。然而，研究人员在使用这些模型时，仍需保持批判性思考，并进行必要的实验验证。随着更多数据的共享和技术的进步，语言模型将在更广泛的生物学领域中发挥作用，但实验验证仍然是确保研究准确性的关键。
