通信作者：白雪莉教授
贾 岚医生
【引用本文】贾 岚，杨加琦，白雪莉，等. 胰腺癌免疫治疗现状与展望[J]. 中国实用外科杂志,2024,44(12):1435-1440.
胰腺癌是一种预后极差且治疗手段有限的恶性肿瘤，开展新的治疗策略，延长病人生存迫在眉睫。免疫治疗在诸多实体瘤中已取得显著疗效，但其在胰腺癌中的效果仍有限。胰腺癌的致密基质及高度免疫抑制的肿瘤微环境可能是影响免疫治疗效果的关键因素。逆转胰腺癌免疫抑制状态，重塑肿瘤微环境有望提高免疫治疗的效果。免疫检查点抑制剂与化疗、放疗等的联合治疗已经显示出一定的临床疗效，但尚处于探索阶段。过继细胞治疗、溶瘤病毒及肿瘤疫苗等新型疗法初显潜力，但仍存在局限性。全面解析胰腺癌复杂的肿瘤生态是提升免疫治疗效果的关键。个体化、精准化的联合治疗将是胰腺癌免疫治疗的未来发展方向。
基金项目：国家重点研发计划（No.2024YFA1306400）；国家自然科学基金区域创新发展联合项目（No.U23A20462）；浙江省重点研发计划“领雁”研发攻关计划项目（No.2024C03167）
作者单位：浙江大学医学院附属第一医院肝胆胰外科 全省胰腺病研究重点实验室，浙江杭州 310003
通信作者：白雪莉，E-mail:shirleybai@zju.edu.cn
胰腺癌是一种起病隐匿、进展迅速且预后极差的恶性肿瘤［1］。手术切除是其唯一的根治手段，但由于切除率不足20%，系统治疗在胰腺癌管理中显得尤为重要。当前的化疗方案仅能提供有限的生存获益，因此，探索新的治疗策略以延长病人生存期尤为迫切［2］。
1 胰腺癌TME特性
胰腺癌TME是一个复杂的生态系统，包括肿瘤细胞、免疫细胞、肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）及基质等。不同成分之间的相互作用深刻影响胰腺癌的进展、转移及其对免疫治疗的敏感性［3］。胰腺癌TME的独特性主要体现在以下几个方面：（1）低免疫原性。胰腺癌的基因突变发生率较低，具备高微卫星不稳定性或高肿瘤突变负荷等免疫治疗有效性特征的病人仅占1%［4］。（2）CAFs及基质成分。大量基质成分的堆积阻碍了血管灌注，形成胰腺癌的物理屏障，助长免疫逃逸。（3）复杂的免疫抑制信号网络及耗竭的效应细胞。通过调控RAS、PI3K/AKT、NF-κB等信号通路，使TME朝向有利于肿瘤细胞增殖的方向发展［5］。免疫效应细胞逐渐被耗尽，转化为免疫抑制表型，或被免疫抑制细胞替代。此外，胰腺癌TME具备广泛的异质性，所有这些因素协同作用，使胰腺癌有别于其他肿瘤，为免疫治疗带来巨大挑战。有效的胰腺癌免疫治疗需基于对TME特性的深入理解，制定综合治疗策略［6］。
2 胰腺癌TME重塑策略
胰腺癌TME高度纤维化、缺氧及免疫抑制的特性，不仅促进肿瘤生长，还阻碍了药物和免疫细胞的渗透，导致单一免疫治疗难以有效逆转其免疫抑制环境。因此，重塑胰腺癌TME以增强免疫反应成为研究的重点。 在胰腺癌TME中，CAFs是最丰富的细胞类型之一，可通过白细胞介素（interleukin，IL）-6的间接信号传导促进肿瘤细胞增殖和侵袭。在KPC小鼠模型中，IL-6抑制剂与程序性细胞死亡配体1（PD-L1）单抗联合应用可显著增加细胞毒性T细胞浸润［7］。Zhang等［8］通过小分子药物XL-888抑制热休克蛋白90，减少IL-6分泌，并与程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）单抗联用，显著增强了瘤内T细胞浸润。笔者团队研究发现，CAFs自噬介导的IL-6分泌可激活胰腺癌泛素-蛋白酶体系统，上调PD-L1表达，抑制CAFs自噬可提升免疫治疗效果［9］。
CAFs分泌的趋化因子CXCL12可形成致密基质网络，阻碍免疫细胞浸润。抑制CXCR4-CXCL12信号可促进T细胞进入TME，提升肿瘤对抗PD-1疗法的敏感度［10］。一项Ⅱ期临床试验（NCT02826486）中，CXCR4拮抗剂、PD-1单抗与化疗联合应用于胰腺癌，初步显示其客观缓解率（ORR）为21.1%，疾病控制率（DCR）为63.2%，未发生远处转移的病人中ORR达37.5%，DCR达87.5%。
转化生长因子β（TGF-β）是胰腺癌免疫抑制微环境的关键因素之一［11］，TGF-β和PD-L1抑制剂在胰腺癌中可能存在协同作用［12］。一项Ⅰ期临床研究（NCT02734160）评估了TGF-β受体抑制剂与PD-L1单抗联合应用于复发或转移性胰腺癌（MPC）病人，32例病人中1例病人出现疾病进展（progressive disease，PD），7例病人病情稳定（stable disease，SD），DCR仅为25%，疗效有限［13］。
CD40激动剂可增强树突状细胞的活化，启动肿瘤特异性T细胞反应。一项Ⅰb期临床试验（NCT03214250）评估了CD40激动剂联合吉西他滨和白蛋白紫杉醇（加或不加PD-1单抗）治疗胰腺癌的疗效，部分缓解（partial response，PR）率达58%［14］。IL-10调控主要组织相容性复合体Ⅱ类抗原的呈递，增强肿瘤对T细胞的敏感性，但一项Ⅲ期临床试验（NCT02923921）显示，IL-10激动剂联合FOLFOX治疗晚期胰腺癌较单纯化疗无显著总生存期（OS）获益［15］。
肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是免疫细胞及细胞因子网络的核心。阻断集落刺激因子1（CSF-1）信号通路可诱导TAM极化，重塑TME并增强免疫反应［16］。但Ⅱ期临床试验（NCT03336216）显示，CSF-1抑制剂、PD-1单抗及化疗联合应用对晚期胰腺癌无显著临床益处［17］。笔者团队通过TAM亚群分析发现，增殖驻留巨噬细胞与胰腺癌纤维化及化疗抵抗相关［18］。Dai等［19］的临床试验（NCT05218889）研究了一种能够同时靶向CSF-1等多个受体的抗血管生成药物联合PD-1单抗和化疗治疗MPC的效果，中位无进展生存期（PFS）和OS分别达到9.2个月和15.6个月，提示该疗法能够改善胰腺癌微环境，是靶免联合化疗治疗胰腺癌的一个重要进展。目前该方案的Ⅱ/Ⅲ期临床研究（NCT06361888）正在进行中，结果值得关注。
3 免疫检查点抑制剂在胰腺癌治疗中的应用
目前，抗肿瘤免疫疗法涉及免疫检查点抑制剂（ICIs）、溶瘤病毒、肿瘤疫苗及过继细胞疗法等多种策略。其中，ICIs通过阻断免疫检查点及其配体的结合解除免疫抑制状态，逆转效应T细胞功能障碍并重新发挥抗肿瘤效应，是目前肿瘤免疫治疗的主流策略。 尽管ICIs在多种肿瘤中取得了显著疗效，但在胰腺癌中的效果有限。CTLA-4单抗作为胰腺癌最早应用的ICIs之一，虽通过抑制B7与CD28结合调节T细胞功能，但既往Ⅱ期临床试验显示其未显著延长病人OS，单药治疗免疫反应率低［20］。
PD-1/PD-L1单抗虽在多种癌症中表现良好，但在胰腺癌的单药应用效果欠佳。派姆单抗、度伐利尤单抗和阿替利珠单抗在晚期胰腺癌临床试验中未达预期疗效。鉴于多靶点ICIs可能产生协同效应，O'Reilly等［21］在NCT02558894试验中联合PD-1与CTLA-4单抗应用，结果显示OS无显著改善，ORR在单药与联合治疗中分别为0和3.1%，提示ICIs或需与其他疗法联合使用。
ICIs单药对胰腺癌OS改善有限，但其与化疗联合的协同效果尚待考量。2014年Aglietta等［22］开展的CTLA-4单抗联合吉西他滨治疗Ⅰ期试验（NCT00556023）至今，ICIs与化疗联合研究已持续10年。笔者团队发起的CISPD-3研究（NCT03977272）显示，PD-1单抗与改良FOLFIRINOX方案联合使用显著提高了MPC病人ORR，从23.9%提升至50%［23］，然而联合治疗组与单独化疗组在中位OS及PFS差异无统计学意义。同样，CTLA-4单抗联合吉西他滨（NCT01473940）以及吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇联合PD-L1单抗和CTLA-4单抗（NCT02879318）对MPC的OS改善均不明显［24-25］，这提示化疗与ICIs可能并非最佳组合。
放疗作为传统治疗手段，不仅可促进肿瘤抗原释放及改善免疫微环境，还可激活免疫相关转录因子及信号通路，增强肿瘤细胞的免疫原性。ICIs与放疗联合理论上可提升胰腺癌疗效。但Ⅰ期试验（NCT02303990）中，4例MPC病人接受PD-1单抗与低分次放疗后均显示PD［26］。Xie等［27］研究了CLTA-4单抗±PD-L1单抗联合立体定向放射治疗（SBRT）治疗MPC（NCT02311361）的效果，39例病人中共2例获得PR，ORR为5.1%。同样在另一项Ⅱ期试验（NCT04361162）中，PD-1单抗和CTLA-4单抗联合放疗治疗MPC的方案ORR仅为3%，均未达到预期疗效［27］。
一项Ⅱ临床试验（NCT03245541）结果显示，36例边缘可切除及局部晚期胰腺癌病人在完成FOLFIRINOX化疗后接受PD-L1单抗联合SBRT治疗，9例实现转化手术，6个月PFS达69%［28］，这提示ICIs联合放疗可能更适用于局部肿瘤，而对全身性转移瘤疗效有限［29］。
胰腺癌TME高度复杂，需针对其多特征采取多模式策略并考虑靶向途径的互补性［30］。同时，基质靶向治疗可能因分子异质性而导致不同临床效果，给胰腺癌TME的重塑带来挑战。
4 新型免疫疗法在胰腺癌中的探索
4.1 溶瘤病毒 溶瘤病毒是一类通过天然或基因工程改造的病毒，能够选择性地裂解肿瘤细胞而不损伤正常细胞，通过释放肿瘤特异性抗原及激发TME中的炎性反应，将免疫反应不敏感的“冷”肿瘤转变为能够激发强烈免疫反应的“热”肿瘤，从而间接增强机体的抗肿瘤免疫反应［31］。
目前，呼肠孤病毒、腺病毒及1型单纯疱疹病毒等是研究较为深入的溶瘤病毒类型。单药应用的溶瘤病毒治疗胰腺癌相比对照组未能显示出显著获益［32-33］，因此，与化疗等传统治疗方法的联合应用成为主要研究方向。Mahalingam等［34］在Ⅰ期临床试验（NCT00998322）中报告，呼肠孤病毒联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌，联合治疗组的中位OS为10.2个月，1年及2年生存率分别为45%和24%，相较于吉西他滨单药治疗组显示显著优势。另一项研究报告，呼肠孤病毒联合PD-L1单抗和吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇治疗MPC病人，13例病人中8例实现PR，ORR达到62%，并具有良好的安全性和有效性［35］。在呼肠孤病毒联合PD-1单抗及化疗的Ⅰb期试验中，10例一线治疗失败的病人中，1例实现PR，2例达到SD，临床受益病人的肿瘤组织中观察到T细胞浸润和PD-L1表达上调［36］。
胰腺癌的致密促纤维增生性基质是药物渗透的主要障碍。Bazan-Peregrino等［37］开发的新型溶瘤腺病毒VCN-01能够在RB1通路功能失调的胰腺癌细胞中复制并表达透明质酸酶，降解癌细胞外基质。Ⅰ期临床试验（NCT02045589）初步结果显示，VCN-01与化疗联合使用具有良好的耐受性，病人血清中的透明质酸酶水平升高，肿瘤硬度降低，表明间质结构受到了破坏。
目前，溶瘤病毒的临床试验相对较少，且主要应用于瘤内注射，存在增加出血与转移风险、技术实施难度高及难以覆盖全身病灶等问题。未来，开发能够实现静脉注射的有效溶瘤病毒递送载体将是推动该领域发展的重要策略。
4.2 肿瘤疫苗 肿瘤疫苗是胰腺癌免疫治疗的另一热点。其通过将具有免疫原性的肿瘤抗原暴露于免疫系统，激活机体特异性毒性T细胞识别新抗原，进而实现对胰腺癌细胞的杀伤作用。
粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）基因修饰的肿瘤细胞疫苗（GVAX）是胰腺癌治疗中广泛探索的肿瘤疫苗之一［38］。在美国临床试验数据库（ClinicalTrials.gov）中，关于GVAX的注册试验有15项，其中13项为Ⅱ期试验。GVAX在促进抗肿瘤免疫反应方面显示出较好的疗效，可诱导肿瘤细胞表面PD-L1表达水平上调，提示肿瘤疫苗与ICIs的联合应用可能增强免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。前列腺癌临床试验表明，GVAX联合CTLA-4单抗治疗可延长中位OS约2.1个月［39］。然而，在一项针对MPC的Ⅱ期临床研究（NCT02004262）中，GVAX联合表达间皮素（mesothelin，MSLN）的李斯特菌疫苗与化疗相比，并未展现显著的OS优势［40］。Wu等［41］在Ⅱ期研究（NCT01896869）中发现，GVAX联合伊匹单抗的维持治疗未能改善MPC病人的OS。
mRNA新抗原疫苗是一种利用mRNA技术靶向肿瘤相关抗原的疫苗，可激活机体免疫系统以识别并攻击肿瘤细胞。Rojas等［42］的研究结果揭示了个体化mRNA新抗原疫苗在胰腺癌治疗中的可行性。这项Ⅰ期临床试验（NCT04161755）结果显示，将含有20种胰腺癌新抗原的mRNA疫苗与改良FOLFIRINOX（mFOLFIRINOX）及PD-L1单抗联合应用，可诱导产生具有长期持久功能的CD8+T细胞，显著降低胰腺癌术后复发或相关死亡风险92%。
预防性疫苗在胰腺癌治疗中可能是一种有效的策略。Lu等［43］利用诱导性多能干细胞（iPSCs）诱导、基因编辑和肿瘤靶向复制溶瘤病毒，开发了一种新型个体化预防和治疗性胰腺癌免疫接种方案，在KPC小鼠模型中显著延缓肿瘤的发生与进展，为开发高危人群的胰腺癌预防性疫苗带来了新希望。肿瘤疫苗在胰腺癌治疗中的有效性仍需通过大型临床研究进一步验证，未来应探索更多联合应用策略，并进行大规模临床试验，以评估其在胰腺癌免疫治疗中的潜在价值。
4.3 过继细胞治疗 过继细胞治疗是通过利用病人自身免疫细胞，经体外扩增修饰后回输至病人体内，特异性识别并攻击肿瘤细胞的治疗策略。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）作为过继细胞治疗的前沿，在胰腺癌等实体瘤的治疗中展现出潜力。
胰腺癌CAR-T疗法的靶点包括间皮素（MSLN）、Claudin 18.2及CD133等。一项Ⅰ期临床研究（NCT02541370）评估了MSLN特异性CAR-T治疗化疗耐药MPC病人，6例病人中有2例达到SD，PFS分别为3.8个月和5.4个月［44］。Claudin 18.2是胰腺癌中高度表达的紧密连接蛋白异构体。Qi等［45］的研究（NCT03874897）结果显示，针对该靶点的CAR-T疗法在24例晚期胰腺癌病人中有12例肿瘤缩小，ORR为16.7%，DCR为70.8%，中位OS和PFS分别为10.0个月和3.3个月。CD133是一种与胰腺癌淋巴结转移相关的肿瘤干细胞标记物。在一项Ⅰ期试验（NCT02541370）中，7例晚期胰腺癌病人接受了靶向CD133的CAR-T治疗，3例达到SD，2例PR，2例PD，其中1例病人肿瘤缩小40%［46］。前列腺干细胞抗原（prostate stem cell antigen，PSCA）在60%～80%的胰腺癌病人中过表达。一项针对PSCA的CAR-T疗法的Ⅰ/Ⅱ期试验（NCT02744287）因临床获益风险比率较低而被终止［47］。
T细胞受体工程化T细胞（TCR-T）通过将特异性TCR序列转入T细胞，以增强对实体瘤的靶向能力［48］。胰腺癌由于其表面抗原较少，TCR-T疗法在靶向多种抗原上具有一定优势。Leidner等［49］报告了1例KRAS突变的MPC病人接受靶向KRASG12D的TCR-T治疗后获得显著效果。目前，多项研究正在探索TCR-T疗法在胰腺癌治疗中的应用，如Chiorean等［50］开展的MSLN特异性TCR-T疗法联合化疗的Ⅰ期临床研究（NCT04809766）。笔者团队正在开展一项靶向KRASG12V/G12D突变的TCR-T治疗晚期胰腺癌的Ⅰ期试验（NCT06478251），旨在评估该疗法的安全性与耐受性。
CAR-NK细胞疗法则通过基因工程技术改造自然杀伤细胞（NK细胞）表达嵌合抗原受体，以增强其对肿瘤的靶向及杀伤能力。与CAR-T相比，CAR-NK细胞具有更高的靶向性，且细胞因子释放综合征和神经毒性风险更低［51］。临床前研究已证明CAR-NK细胞疗法在胰腺癌治疗中的潜力［52-53］，目前有两项CAR-NK治疗胰腺癌的Ⅰ期试验（NCT03941457和NCT02839954）正在进行中。在临床医生使用CAR-T细胞疗法时需警惕其潜在的严重毒性，尤其是细胞因子释放综合征和神经毒性，这与ICIs引起的反应不同，但大多数CAR-T相关毒性是可逆的，并且可以得到有效管理［54］。
iPSC衍生的NK细胞是一种新的免疫细胞来源，其可表达关键的NK标记物，通过细胞因子分泌和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性发挥抗肿瘤效果［55］。一项Ⅰ期临床试验（NCT03841110）正在评估iPSC-NK细胞单药或联合PD-1/PD-L1单抗治疗胰腺癌的效果。
尽管过继细胞疗法在胰腺癌的应用仍处于早期临床阶段，但随着越来越多成功案例的报道，其有望为胰腺癌免疫治疗带来新的突破。
5 思考与展望
综上所述，胰腺癌的免疫治疗研究虽已取得一定进展，但在临床应用中尚未取得实质性突破，其副反应的诊断和管理在临床应用中也不容忽视。鉴于多种免疫治疗方法的复杂性和局限性，未来的研究方向应聚焦于制定个体化、精准化的新型免疫综合治疗策略［56］。通过严谨的随机对照试验不断验证和优化治疗方案，逐步提高胰腺癌的治疗效果。在不久的将来，期待胰腺癌免疫治疗能够实现新的突破，为病人带来更有效的治疗选择与新的希望。
参考文献
（在框内滑动手指即可浏览）
［1］ Siegel RL，Miller KD，Wagle NS，et al.Cancer statistics， 2023［J］.CA Cancer J Clin，2023，73（1）:17-48.
［2］ Del Chiaro M，Sugawara T，Karam S D，et al. Advances in the management of pancreatic cancer［J］.BMJ，2023，383:e073995.
［3］ Nevala-Plagemann C，Hidalgo M，Garrido-Laguna I.From state-of-the-art treatments to novel therapies for advanced-stage pancreatic cancer［J］.Nat Rev Clin Oncol，2020，17（2）:108-123.
［4］ Luchini C，Brosens LAA，Wood LD，et al.Comprehensive characterisation of pancreatic ductal adenocarcinoma with microsatellite instability: Histology， molecular pathology and clinical implications［J］.Gut，2021，70（1）:148-156.
［5］ Wang S，Zheng Y，Yang F，et al.The molecular biology of pancreatic adenocarcinoma: Translational challenges and clinical perspectives［J］.Signal Transduct Target Ther，2021，6（1）:249.
［6］ 刘光年，田孝东，杨尹默.从技术到策略——2023年胰腺癌治疗热点聚焦［J］.中国实用外科杂志，2024，44(1):74-78.
［7］ Mace TA，Shakya R，Pitarresi JR，et al.IL-6 and PD-L1 antibody blockade combination therapy reduces tumour progression in murine models of pancreatic cancer［J］.Gut，2018，67（2）:320-332.
［8］ Zhang Y，Ware MB，Zaidi MY，et al.Heat shock protein-90 inhibition alters activation of pancreatic stellate cells and enhances the efficacy of PD-1 blockade in pancreatic cancer［J］.Mol Cancer Ther，2021，20（1）:150-160.
［9］ Zhang X，Lao M，Yang H，et al.Targeting cancer-associated fibroblast autophagy renders pancreatic cancer eradicable with immunochemotherapy by inhibiting adaptive immune resistance［J］.Autophagy，2024，20（6）:1314-1334.
［10］ Seo YD，Jiang X，Sullivan KM，et al.Mobilization of CD8+ T cells via CXCR4 blockade facilitates PD-1 checkpoint therapy in human pancreatic cancer［J］.Clin Cancer Res，2019，25（13）:3934-3945.
［11］ Derynck R，Turley SJ，Akhurst RJ.TGFβ biology in cancer progression and immunotherapy［J］.Nat Rev Clin Oncol，2021，18（1）:9-34.
［12］ Principe DR，Park A，Dorman MJ，et al.TGFβ blockade augments PD-1 inhibition to promote T-cell-mediated regression of pancreatic cancer［J］.Mol Cancer Ther，2019，18（3）:613-620.
［13］ Melisi D，Oh DY，Hollebecque A，et al.Safety and activity of the TGFβ receptor I kinase inhibitor galunisertib plus the anti-PD-L1 antibody durvalumab in metastatic pancreatic cancer［J］.J Immunother Cancer，2021，9（3）:e002068.
［14］ O'Hara MH，O'Reilly EM，Varadhachary G，et al.CD40 agonistic monoclonal antibody APX005M(sotigalimab)and chemotherapy，with or without nivolumab， for the treatment of metastatic pancreatic adenocarcinoma: An open-label，multicentre， phase 1b study［J］.Lancet Oncol，2021，22（1）:118-131.
［15］ Hecht JR，Lonardi S，Bendell J，et al.Randomized phase Ⅲ study of FOLFOX alone or with pegilodecakin as second-line therapy in patients with metastatic pancreatic cancer that progressed after gemcitabine(SEQUOIA)［J］.J Clin Oncol，2021，39（10）:1108-1118.
［16］ Zeng W，Li F，Jin S，et al.Functional polarization of tumor-associated macrophages dictated by metabolic reprogramming［J］.J Exp Clin Cancer Res，2023，42（1）:245.
［17］ Wang-Gillam A，O'reilly EM，Bendell JC，et al.A randomized phase Ⅱ study of cabiralizumab(cabira)+ nivolumab(nivo)± chemotherapy(chemo)in advanced pancreatic ductal adenocarcinoma(PDAC)［J］.J Clin Oncol，2019，37(suppl 4):TPS465.
［18］ Zhang J，Song J，Tang S，et al.Multi-omics analysis reveals the chemoresistance mechanism of proliferating tissue-resident macrophages in PDAC via metabolic adaptation［J］.Cell Rep，2023，42（6）:112620.
［19］ Dai G，Jia R，Si H，et al. A phase 1b/2 study of surufatinib plus camrelizumab，nab-paclitaxel，and S-1(NASCA)as first-line therapy for metastatic pancreatic adenocarcinoma(mPDAC)［J］.J Clin Oncol，2023，41（suppl 16）:4142.
［20］ Royal RE，Levy C，Turner K，et al.Phase 2 trial of single agent Ipilimumab(anti-CTLA-4)for locally advanced or metastatic pancreatic adenocarcinoma［J］.J Immunother，2010，33（8）:828-833.
［21］ O'Reilly EM，Oh DY，Dhani N，et al.Durvalumab with or without tremelimumab for patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma: A phase 2 randomized clinical trial［J］.JAMA Oncol，2019，5（10）:1431-1438.
［22］ Aglietta M，Barone C，Sawyer MB，et al.A phase I dose escalation trial of tremelimumab(CP-675，206)in combination with gemcitabine in chemotherapy-naive patients with metastatic pancreatic cancer［J］.Ann Oncol，2014，25（9）:1750-1755.
［23］ Fu Q，Chen Y，Huang D，et al.Sintilimab plus modified folfirinox in metastatic or recurrent pancreatic cancer: The randomized phase Ⅱ CISPD3 trial［J］.Ann Surg Oncol，2023，30（8）:5071-5080.
［24］ Renouf D，Loree J，Knox J，et al.The CCTG PA.7 phase Ⅱ trial of gemcitabine and nab-paclitaxel with or without durvalumab and tremelimumab as initial therapy in metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma［J］Nat Commun，2022，13（1）:5020.
［25］ Kamath S，Kalyan A，Kircher S，et al.Ipilimumab and Gemcitabine for Advanced Pancreatic Cancer: A Phase Ib Study［J］Oncologist，2020，25（5）:e808-e815.
［26］ Maity A，Mick R，Huang AC，et al.A phase I trial of pembrolizumab with hypofractionated radiotherapy in patients with metastatic solid tumours［J］.Br J Cancer，2018，119（10）:1200-1207.
［27］ Xie C，Duffy AG，Brar G，et al.Immune checkpoint blockade in combination with stereotactic body radiotherapy in patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma［J］Clin Cancer Res，2020，26（10）:2318-2326.
［28］ Koenig J，Pappas L，Yeap B. A phase Ⅱ study of nivolumab and ipilimumab with radiation therapy in patients with metastatic，microsatellite stable pancreatic adenocarcinoma ［J］.J Clin Oncol，2023，41（suppl 16）:4143.
［29］ Keane F，Schoenfeld J，Crowley F，et al.A phase Ⅱ study of durvalumab and stereotactic ablative body radiotherapy(SABR)in locally advanced pancreatic adenocarcinoma(LA PDAC)［J］.J Clin Oncol，2023，41（suppl 4）:725.
［30］ 刘亮，王文权，楼文晖.胰腺癌综合治疗——从理论基础到临床实践［J］.中国实用外科杂志，2022，42(5)：498-502.
［31］ Lin D，Shen Y，Liang T.Oncolytic virotherapy: Basic principles，recent advances and future directions［J］.Signal Transduct Target Ther，2023，8(1):156.
［32］ Barton KN，Siddiqui F，Pompa R，et al.Phase I trial of oncolytic adenovirus-mediated cytotoxic and interleukin-12 gene therapy for the treatment of metastatic pancreatic cancer［J］.Mol Ther Oncolytics，2020，20:94-104.
［33］ Hajda J，Leuchs B，Angelova AL，et al.Phase 2 trial of oncolytic H-1 parvovirus therapy shows safety and signs of immune system activation in patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma［J］.Clin Cancer Res，2021，27（20）:5546-5556.
［34］ Mahalingam D，Goel S，Aparo S，et al.A phase Ⅱ study of pelareorep(REOLYSIN®)in combination with gemcitabine for patients with advanced pancreatic adenocarcinoma［J］.Cancers(Basel)，2018，10（6）:160.
［35］ Arnold D，Goekkurt E，Stein A，et al.1623P Pelareorep(pela)+ atezolizumab(atezo)and chemotherapy in first-line(1L)advanced or metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma(PDAC)patients: Results from the GOBLET study［J］.Ann Oncol，2023，34（suppl）:899.
［36］ Mahalingam D，Wilkinson GA，Eng KH，et al.Pembrolizumab in combination with the oncolytic virus pelareorep and chemotherapy in patients with advanced pancreatic adenocarcinoma: A phase Ib study［J］.Clin Cancer Res，2020，26（1）:71-81.
［37］ Bazan-Peregrino M，Garcia-Carbonero R，Laquente B，et al.VCN-01 disrupts pancreatic cancer stroma and exerts antitumor effects［J］J Immunother Cancer，2021，9（11）:e003254.
［38］ Bockorny B，Grossman JE，Hidalgo M.Facts and hopes in immunotherapy of pancreatic cancer［J］.Clin Cancer Res，2022，28（21）:4606-4617.
［39］ Ward JE，McNeel DG.GVAX: An allogeneic， whole-cell，GM-CSF-secreting cellular immunotherapy for the treatment of prostate cancer［J］.Expert Opin Biol Ther，2007，7（12）:1893-1902.
［40］ Le DT，Picozzi VJ，Ko AH，et al.Results from a phase IIb，randomized，multicenter study of GVAX pancreas and CRS-207 compared with chemotherapy in adults with previously treated metastatic pancreatic adenocarcinoma(ECLIPSE Study)［J］.Clin Cancer Res，2019，25（18）:5493-5502.
［41］ Wu AA，Bever KM，Ho WJ，et al.A phase Ⅱ study of allogeneic GM-CSF-transfected pancreatic tumor vaccine(GVAX)with ipilimumab as maintenance treatment for metastatic pancreatic cancer［J］.Clin Cancer Res，2020，26（19）:5129-5139.
［42］ Rojas LA，Sethna Z，Soares KC，et al.Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer［J］.Nature，2023，618（7963）:144-150.
［43］ Lu S，Zhang Z，Du P，et al.A virus-infected，reprogrammed somatic cell-derived tumor cell(VIReST)vaccination regime can prevent initiation and progression of pancreatic cancer［J］.Clin Cancer Res，2020，26（2）:465-476.
［44］ Beatty GL，O'Hara MH，Lacey SF，et al.Activity of mesothelin-specific chimeric antigen receptor T cells against pancreatic carcinoma metastases in a phase 1 trial［J］.Gastroenterology，2018，155（1）:29-32.
［45］ Qi C，Gong J，Li J，et al.Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: Phase 1 trial interim results［J］.Nat Med，2022，28（6）:1189-1198.
［46］ Wang Y，Chen M，Wu Z，et al.CD133-directed CAR T cells for advanced metastasis malignancies: A phase I trial［J］.Oncoimmunology，2018，7（7）:e1440169.
［47］ Stein MN，Teply BA，Gergis U，et al.Early results from a phase 1，multicenter trial of PSCA-specific GoCAR T cells(BPX-601)in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer(mCRPC)［J］.J Clin Oncol，2023，41(suppl 6):140.
［48］ Farhangnia P，Khorramdelazad H，Nickho H，et al.Current and future immunotherapeutic approaches in pancreatic cancer treatment［J］.J Hematol Oncol，2024，17（1）:40.
［49］ Leidner R，Sanjuan Silva N，Huang H，et al.Neoantigen T-cell receptor gene therapy in pancreatic cancer［J］.N Engl J Med，2022，386（22）:2112-2119.
［50］ Chiorean E，Chapuis A，Coveler A，et al.Abstract A003: Preliminary safety results from a phase I study of autologous transgenic T cells expressing high affinity mesothelin-specific T cell receptor(TCR)(FH-TCR TMSLN)in patients(pts)with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma(mPDA)［J］.Ca Res，2024，84:A003.
［51］ Pan K，Farrukh H，Chittepu VCSR，et al.CAR race to cancer immunotherapy: From CAR T， CAR NK to CAR macrophage therapy［J］.J Exp Clin Cancer Res，2022，41（1）:119.
［52］ Teng KY，Mansour AG，Zhu Z，et al.Off-the-shelf prostate stem cell antigen-directed chimeric antigen receptor natural killer cell therapy to treat pancreatic cancer［J］.Gastroenterology，2022，162（4）:1319-1333.
［53］ Da Y，Liu Y，Hu Y，et al.STING agonist cGAMP enhances anti-tumor activity of CAR-NK cells against pancreatic cancer［J］.Oncoimmunology，2022，11（1）:2054105.
［54］ Thompson JA， Schneider BJ， Brahmer J，et al.NCCN Guidelines® Insights: Management of Immunotherapy-Related Toxicities，Version 2.2024［J］.J Natl Compr Canc Netw，2024，22（9）:582-592.
［55］ Zhu T，Wu X，Liao Y，et al.The role of innate immune cells as modulators of the tumor microenvironment in the metastasis and treatment of pancreatic cancer［J］. Clin Cancer Bull，2023，2(1):2.
［56］ 李剑昂，刘亮，楼文晖.从ESMO指南更新分析胰腺癌诊疗进展与发展趋势［J］.中国实用外科杂志，2024，44(1)：79-84.
（2024-09-01收稿 2024-11-05修回）
本文为《中国实用外科杂志》原创文章。其他媒体、网站、公众号等如需转载本文，请联系本刊编辑部获得授权，并在文题下醒目位置注明“原文刊发于《中国实用外科杂志》，卷（期）：起止页码”。谢谢合作！
