专题笔谈｜血管移植物感染抗微生物药物治疗策略及合理选择

2    抗微生物药物治疗的选择和实施

抗微生物药物治疗是VGI治疗的基础。在开始抗菌治疗前，应尽早采集合格的标本送检进行病原学检测，以明确病原菌及药敏结果，并据此调整抗微生物药物方案。在急性期推荐静脉注射给药，临床症状改善后可考虑口服药物治疗。抗微生物药物的选择需综合考虑当地病原微生物的流行病学特征、感染严重程度及病人的生理和病理状况（如肝肾功能不全），结合抗微生物药物的体内特性制定治疗方案，包括药物的品种、剂量、给药频率、途径、疗程及联合用药方式，并基于药代动力学/药效学（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD）原理优化治疗策略。

2.1    经验性抗微生物药物治疗    优先选用能够在血清中达到高浓度并可穿透生物膜、抑制其形成的抗微生物药物。经验性治疗需对革兰阳性菌和革兰阴性菌广泛覆盖。推荐使用万古霉素联合头孢曲松、哌拉西林他唑巴坦或环丙沙星。达托霉素、利奈唑胺及替考拉宁可作为万古霉素的替代选择，用于耐药革兰阳性菌感染；对于革兰阴性菌感染，可选择头孢吡肟或碳青霉烯类药物作为替代［5］。腹部或腹股沟部位移植物感染常合并多种病原体感染［6］，其中真菌感染占20%～30%，以白假丝酵母菌最常见，其次为光滑假丝酵母菌。如怀疑合并内脏瘘，建议加入棘白菌素类等药物进行经验性抗真菌治疗［7］。

2.2    目标病原体抗微生物药物治疗    一旦明确病原体，应及时调整为目标性治疗，选用窄谱抗微生物药物。针对甲氧西林敏感葡萄球菌感染，可使用头孢唑林、苯唑西林、氯唑西林等β-内酰胺类抗生素［8］。对于甲氧西林耐药葡萄球菌感染，可选用万古霉素、达托霉素、利奈唑胺或替考拉宁联合利福平。使用万古霉素时，建议监测药物浓度以确保0~24 h血药浓度-时间曲线下面积（AUC0-24h）达到400~600 （mg·h）/L［9］。对于敏感的肠杆菌目细菌，推荐使用三代头孢菌素治疗。针对敏感的铜绿假单胞菌，可选用头孢他啶、头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、头孢吡肟或碳青霉烯类药物，联合或不联合左氧氟沙星、环丙沙星等喹诺酮类药物或氨基糖苷类药物。沙门菌感染首选氟喹诺酮类，也可选头孢曲松。贝纳柯克斯体感染选择多西环素联合羟氯喹，疗程至少18个月。

        根据美国感染病学会（IDSA）指南的推荐，产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌目细菌（extended-spectrum beta-lactamase enterobacterales，ESBL-E）感染病人，如表现为急性或进展性器官功能不全、血流动力学改变或需要机械通气支持等重度感染时，首选碳青霉烯类药物。临床症状稳定后，可降阶梯至β-内酰胺酶抑制剂复方制剂。喹诺酮类或氨基糖苷类药物在体外药敏试验敏感的情况下，可作为联合治疗的一部分［10］。

        对于碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌（carbapenem-resistant enterobacteriales，CRE）［10-12］，若为产KPC酶或OXA-48酶的菌株，首选头孢他啶阿维巴坦；若为产金属β-内酰胺酶的菌株，推荐头孢他啶阿维巴坦联合氨曲南治疗。根据药敏试验结果，也可选用多黏菌素、碳青霉烯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类或磷霉素中的两种药物进行联合治疗。针对不同病原体的药物选择及剂量详见表1。

2.3    对生物膜有活性的抗感染药物    葡萄球菌、肠球菌、铜绿假单胞菌和念珠菌等微生物易于附着在血管移植物表面形成生物膜，显著降低抗感染药物的疗效。利福平在不同组织部位均表现出优异的生物膜渗透性［13］，尤其在针对附着于异物表面的葡萄球菌时，具有独特的杀灭活性。然而，由于病原体的rpoB基因快速突变可改变RNA聚合酶上的利福平结合位点，从而降低病原体对利福平的亲和力，导致耐药性，因而一般不建议单独使用利福平。通常将其作为联合治疗的辅助用药。多项研究结果表明，利福平的使用与降低VGI治疗失败风险密切相关［14］，可将其作为辅助治疗药物或抗微生物药物的增敏剂。利福平的推荐剂量为600~900 mg/d，分2~3次服用。

        达托霉素属于环脂肽类药物，主要通过作用于革兰阳性菌细胞膜改善对生物膜基质的穿透性，具有快速杀菌和去除生物膜的功能。达托霉素适用于万古霉素耐药或不耐受的病人，尤其在甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）和氨苄西林耐药肠球菌感染中应用效果显著［7］。用于VGI治疗时，推荐剂量为每日8~10 mg/kg，静脉注射1次。

        氟喹诺酮类药物在体内外对葡萄球菌和革兰阴性菌的生物膜均表现出良好的活性。这类药物能够穿透胞外多糖，针对未生长细菌发挥杀菌作用，并对成熟生物膜中的某些细菌（如铜绿假单胞菌）的无蒂细胞显示出特异性杀灭作用。有研究结果表明，磷霉素联合氧氟沙星可对铜绿假单胞菌生物膜中的无蒂细胞产生显著协同杀菌效应。磷霉素通过破坏外膜结构或加速喹诺酮类药物的摄取来增强其效能。

        黏菌素对生物膜中心的非分裂状态铜绿假单胞菌细胞具有良好活性。对于真菌生物膜，脂质体两性霉素B和棘白菌素类抗真菌药物效果最佳，而唑类药物对成熟生物膜的疗效较差。动物研究结果显示，卡泊芬净和脂质体两性霉素B对植入导管中的白假丝酵母菌生物膜疗效显著，尤其是脂质体两性霉素B的成功率可达100%。

        在生物膜相关感染的治疗中，联合药物治疗尤为重要。利福平常作为植入物相关的革兰阳性菌感染治疗中的联合药物，而喹诺酮类药物则是革兰阴性菌感染的常见联合治疗选择。

2.4    根据抗菌药物PK/PD原理制定合适的给药方案    抗微生物药物PK/PD通过结合药物浓度、作用时间和抗微生物活性，阐明了特定剂量或给药方案下药物在血液或组织中的浓度与抑菌或杀菌效果之间的时间依赖关系［15］。根据PK/PD特点，抗菌药物可分为以下3类：（1）浓度依赖性药物。此类药物的杀菌效应和临床疗效主要取决于血药峰浓度（Cmax），而与作用时间关系较小，即Cmax越高，致病菌的清除作用越迅速且强烈。氨基糖苷类、喹诺酮类、达托霉素、多黏菌素及硝基咪唑类等属于浓度依赖性抗菌药物。其PK/PD参数的主要评估指标包括Cmax/最低抑菌浓度（MIC）或AUC0-24h/MIC。优化此类药物疗效的策略是增加Cmax，通常推荐每日单次给药方案，但对于治疗窗较窄的药物，应注意避免血药浓度超过最低毒性剂量。（2）时间依赖性药物。时间依赖性药物的抗菌效应和临床疗效主要与药物与致病菌的接触时间密切相关，而与药物浓度的增加关系不大。当血药浓度达到致病菌MIC的4~5倍以上时，其杀菌效能几乎饱和，进一步增加血药浓度对杀菌效果的提升有限。此类药物包括大多数β-内酰胺类、林可霉素及部分大环内酯类药物。评估此类药物的PK/PD参数主要以%T＞MIC为核心指标。提高此类药物疗效的策略是增加%T＞MIC，推荐采用每日多次给药或延长滴注时间的给药方案。（3）时间依赖性且抗菌作用持续时间较长的药物。该类药物虽属于时间依赖性，但由于抗生素后效应（post-antibiotic effect，PAE）或半衰期（T1/2β）较长，抗菌作用的持续时间显著延长。替加环素、利奈唑胺、阿奇霉素、四环素类及糖肽类药物属于此类。其PK/PD参数主要以AUC0-24h/MIC为评估标准。此类药物一般推荐每日分2次给药方案。针对不同病原体的药物选择及剂量详见表1［5，8，10，16］。

3    疗程

对于VGI的最佳抗微生物治疗疗程，目前尚无共识。应根据VGI的临床表现、解剖位置、重建类型、感染病原体以及后续临床和影像学随访情况综合确定治疗疗程［17］。对于能够完全去除假体材料并对所有感染组织进行彻底清创的病人，建议至少进行2周的静脉注射治疗，随后继续口服治疗2~4周。对于替换了感染移植物的新血管移植物，通常建议强化抗微生物治疗4~6周，以预防感染复发。有专家建议，总治疗时间可延长至3～6个月，甚至1年。

        对于无法手术治疗、多次接受外科手术、存在广泛移植物周围感染，以及感染MRSA、铜绿假单胞菌、多重耐药菌株或假丝酵母菌的病人，可能需要终身抑菌治疗。接受终身抑菌治疗的病人，建议在治疗开始后的最初阶段每2~3个月评估1次，随后每6个月评估1次，以监测抗感染治疗的有效性及药物相关不良反应［1-2］。

        VGI的抗微生物药物治疗贯穿整个治疗过程，及时且充分的治疗可显著降低病死率［18］。移植物切除手术与更长的无感染生存期相关。在临床实践中，应根据VGI的部位选择覆盖可能病原体的经验性抗感染治疗，明确病原体后，根据体外药敏数据、病人病情和PK/PD原理制定针对性的治疗方案。由于VGI治疗周期较长，应定期评估疗效、病原体耐药情况及药物不良反应，及时调整治疗方案以优化治疗效果。