生物制药小编/MayerRC
16年前，CB1受体拮抗剂利莫那班的退市为当时的减肥药市场敲醒了警钟，令人担忧的致抑郁副作用从那以后一直萦绕在减肥药市场，甚至一定程度上影响了对司美格鲁肽的观感：让人担心会否导致自杀。
而现在，随着司美格鲁肽等药物掀起的减肥市场大战，任何一款存在联用潜力的药物都将成为司美格鲁肽销售额上的桂冠。
新一代改良版CB1受体拮抗剂，由诺和诺德， Corbus Pharmaceuticals，Skye Bioscience，Goldfinch Bio，Inversago Pharma推动，也正在众多早期肥胖临床中进行测试。
老一代CB1受体拮抗剂的陨落
人源大麻素受体（CB1）是人类中枢神经系统中表达量最高的G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor, GPCR)之一。CB1受体的激活可降低多巴胺、GABA等神经递质的释放，从而调节人体新陈代谢、食欲、疼痛、记忆和学习、神经系统和心血管系统等诸多方面。
在肥胖适应症领域，当CB1受体被激活时，它会增加食物的摄入，从而导致体重增加。而CB1受体拮抗剂通过与CB1受体结合，阻断其激活过程，从而降低食欲、减少食物摄入，并改善脂代谢紊乱等症状，但在这一过程中，神经系统也会受到影响。
2006年赛诺菲首个上市的CB1受体拮抗剂利莫那班在欧洲被批准用于减肥，通过阻断大脑中的内源性大麻素受体来抑制食欲。虽然利莫那班成功地帮助患者减轻了体重，但它大大增加了患者的抑郁、焦虑和自杀倾向。
在其III期临床CRESCENDO中，就有4名接受利莫那班的患者被发现自杀。此外，还有一名服用利莫那班的患者出现了先前临床无症状的多发性硬化症。FDA旋即拒绝批准，2年后欧盟监管机构也将其撤市。
其他大厂见势不妙，临床中也发现有类似情况后纷纷选择了放弃这类管线。而后CB1受体拮抗剂的开发还找了另外一个赛道，转而去开发急性大麻素过量这一切合欧美背景的适应症。如赛诺菲在利莫那班基础上开发的drinabant (OPNT004)，Anebulo的ANEB-001等等。
新一代CB1受体拮抗剂
既然影响脑内的CB1受体不可避免会有问题，外周的CB1受体又如何？
CB1受体不仅广泛存在于中枢神经系统的突触前神经末梢，也分布于各种外周组织，包括心脏、血管、免疫细胞等。在外周组织中，CB1受体可能参与调节多种生理功能，如心血管功能、免疫反应等。
这些新兴公司希望通过避免大脑中的CB1受体，向市场推出一种更安全，剂量更高的CB1受体拮抗剂。
外周限制性CB1受体拮抗剂，如Skye的nimacimab、Corbus的CRB-913、Goldfinch Bio的GFB-024、Inversago Pharma的INV-202，诺和诺德的monlunabant不穿过血脑屏障，因此减少了神经精神作用如抑郁的机会。
现在这类外周限制性CB1受体抑制剂正试图呼应GLP-1类药物的浪潮，例如临床前研究中Corbus的CRB-913选择了与替尔泊肽，司美格鲁肽，利拉鲁肽联合使用表明当给予CRB-913时，饮食诱导的肥胖小鼠显示出体重下降。当加入GLP-1药物时，这些效果得到增强，包括身体脂肪、肝脏甘油三酯、肝脏脂肪沉积、胰岛素抵抗和瘦素血症的统计学显著降低。
这些联用的益处不仅仅可以为CB1受体拮抗剂带来应用空间，对于GLP-1类药物可能导致的肠胃副作用，也是一个好消息。
因为GLP-1类药物在和CB1受体拮抗剂的联用过程中，剂量基本会下调，这可能就有助于让患者避免承担过度的肠胃副作用。
总结
总的来说，CB1受体拮抗剂是否有效还有待观察，未来的数据将来自于一些上文提到的早期临床，是否行之有效，安全性是否可靠，副作用是否会超过益处，也决定了CB1受体拮抗剂能否重回肥胖赛道。
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