医药一哥搞了把大的

瞪羚社/ Jerry.Z

补体——从依库珠单抗到伊普可泮

补体系统是免疫系统的重要组成，但补体系统的紊乱，就会造成一系列的免疫效应的紊乱。

如图所致，补体系统主要氛围三种途径：经典途径，凝集素途径和旁路途径——三者最终都指向C3，C3经过C5转化酶成为C5，C5是补体中主要发挥作用的蛋白，其最终将形成膜攻击复合物，来促进靶细胞的裂解。

（图片来源：国金证券研究所）

而正如自免疾病的免疫细胞过度杀伤类似，如果补体系统过于活跃或者说错误识别，就会导致对人体正常细胞造成杀伤。因此，可以通过抑制补体系统中的通路，来抑制补体系统对人体细胞的杀伤。而初代的补体药物，大部分是针对C5蛋白来抑制的。依库珠单抗（Soliris）便是早期药物的代表，它主要的机制是与补体蛋白C5结合，阻止C5被酶C5转化酶裂解成C5a和C5b，从而抑制之后的级联杀伤反应。该药最为经典的适应症是罕见病是阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）和非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS），2018年在国内获批。

但C5抑制剂作为初代品，有其自身的缺陷：在临床中，C5补体抑制剂无法抑制血管外溶血，部分患者还可能出现残留的血管内溶血，此外，像依库珠单抗这类大分子药物，大部分是以静脉滴注的形式给药，给药方式没有小分子药物便捷。因此，随着人们对补体系统的研究更为深入，新一代的补体药物带着全新的机制在向临床走来。目前新一代补体的趋势之一是B因子抑制。B因子相比于C5相比更加上游，从机制上来说，特异性和选择性更强。从用药角度来说，B因子抑制剂被做成了口服的形式，给药便利性大幅度提升。 

目前，诺华的B因子抑制剂伊普可泮已经商业化，获批适应症是补体疾病中最经典的PNH。根据机构Evaluate Pharma预测，该药的峰值将超过9亿美元。

但这个市场的价值远远不止9亿美元，目前光是依库珠单抗，它2024年H1的销售额就达到了18亿美元，且同比增长了32%，增长速度来看还远没有到平台期。前一代重磅炸弹的广阔市场，都是后一代新兴管线巨大的迭代潜力空间。 

同款管线临床数据已得到验证

恒瑞将HRS5965做成了片剂和胶囊的两种形式，其片剂形式最早在2022年8月获批了针对肾病方面的临床试验，在2023年3月获批了针对溶血贫血相关适应症（PNH等）的临床试验。而其胶囊剂型今年5月份获批临床。

但是，这次III期的头对头是用刚获批临床的胶囊剂型去和依库珠单抗去头对头，这算是恒瑞用的非常好的一招移花接木：用片剂去做开拓，再替换把握最高的剂型去上III期头对头临床。 

这当然在创新药临床试验中是非常罕见的情况，可能也只有一哥这样的体量才有话语权去和CDE单独沟通开绿色通道。 

目前，无论是IgA肾病还是PNH等溶血适应症，恒瑞还没有披露临床结果的数据。不过，可以从同类药物的情况来剖析此类药物的治疗潜力。 伊普可泮在该适应症上的III期临床试验名为APPOINT-PNH，与HRS5965不同，伊普可泮作为开拓者，在设计上更为小心翼翼，做的是单臂试验。目前临床试验的积极结果已经发表在顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》(IF超过70)。PNH这种适应症的底层逻辑是溶血，因此判断患者的严重程度的金指标是血红蛋白水平。

基于此逻辑，本次临床设计的主要终点为24周以内在不输注红细胞（RBCT）情况下达到血红蛋白水平较基线升高≥2g/dl的患者比例。比例越高，说明该药物的疗效能够让数量越多的患者抑制溶血，实现血红蛋白回升。

图片来源：Risitano AM, et al. 2023 EBMT. OS12-06.）

根据2023年EBMT（欧洲血液与骨髓移植学会）上公布的顶线数据，在40例此前没有经过补体治疗的患者中，诊断后平均时间为4.7年，主要终点上33例患者可以评估疗效，共有31例患者达到了临床试验终点：即血红蛋白水平较基线升高≥2g/d，比例达到了92.2%。此外，在次要终点上，40名患者均达到了避免输血的效果。

在之后发表的文章《Oral Iptacopan Monotherapy in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria》中，数据有了更加详实的对比：在另一项研究APPLY-PNH中，显示了伊普西泮和C5抗体对比的疗效差异：本次研究主要终点仍然是不输注红细胞（RBCT）情况下达到血红蛋白水平较基线升高≥2g/dl的患者比例。伊普西泮组的比例达到了82%，而C5抗体的比例仅为2%。毫不夸张的说，这已经在疗效上形成了降维打击的势头。

（图片来源：《Oral Iptacopan Monotherapy in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria》）

恒瑞开展本次III期临床头对头，在很大程度上是在看到了伊普西泮临床数据的优异上，使其自身的信心倍增。

恒瑞的头对头

最近几年，头对头已经成为了国内后发药企证明自身药物疗效的最好利器。III期临床的结果一发布，便可以直接根据HR的数据直观看到新一代药物和前代药物的疗效差异程度。可以说，头对头数据的差异化本身，就已经是对前一代药物的最直观迭代。此后的商业化市场的迭代，都是在数据差异化之上水到渠成的事情。 

其中最为流行的自然是新一代双抗或者联用疗法与K药的头对头，康方已经把这条路走通，而康方后面也在进行着AK112与替雷利珠单抗的头对头III期临床。恒瑞方面则在做PD-1＋法米替尼这类小分子联用和K药的头对头试验。 

对于头对头III期临床而言，最为重要的自然是确定性，要有足够的把握，才敢去和上一代的主流重磅炸弹们硬碰硬，前面需要经过早期临床数据的验证。但这对于做fast follow的大型药企而言，除了确定性之外，更加需要的是时间，要尽可能缩短与first in class之间的时间差。从而抢占更大的市场。这也是恒瑞此次三期临床操作值得拆解的点所在。 

PNH药物的III期临床是在2022年10月才得到初步验证的，主要是通过APPLY-PNH这项III期临床评估接受过C5抗体治疗后患者残留性贫血的疗效。也是在APPLY-PNH中，进行了伊普西泮和C5抗体的对照，确定性在那时候变得清晰起来。 

而恒瑞在看到确定性之后，通过与CDE谈判，胶囊刚获批临床，便移花接木直接上III期临床，从而大大缩短了与first in class之间的差距。这便是中国本土大型药企做fast follow的优势所在，这种高端操作，可能也只有一哥等少数几家巨头能玩。 

这样的战略操作无疑是利好恒瑞这样的和CDE有谈判空间的大型药企的，对fast follow去快速抢占市场空间有非常大的优势，并且恒瑞的fast follow进医保也速度相对较快，未来的商业化放量，可以给出较为乐观的预期。 

而从另外的角度来说，现在的药物迭代速度也在越来越快，正是新款疗法的井喷期，诸多药企做头对头，也愈发大胆起来。强生的埃万妥单抗敢直接联用拉泽替尼去硬刚王者奥希替尼，并且揭盲成功开出差异化数据。 

而其它领域趋势目前这种趋势也渐为明朗：Dupixent在2017年获得FDA批准，是自免领域的新晋王者：2023年销售额已经达到116亿美元。但在今年的LEVEL UP头对头临床试验结果中，中重度皮炎适应症方面，艾伯维的JAK1抑制剂Rinvoq显示出了优于Dupixent的疗效。

此前，Cantor Fitzgerald分析师Josh Schimmer预计，到2030年，Dupixent的销售潜力将超过200亿美元。现在，伴随着头对头试验被击败，对Dupixent的销售预期也在随着下调。 

更快的迭代，意味着更为激烈的竞争，之前一款药物例如修美乐可以占领一个大领域十年，如今会越来越难。但正如前文所说，对于恒瑞这样专注fast follow的大型药企而言，快速的迭代对于其而言是利好。

未来，也值得期待一哥的更多临床加速推进度操作。但是，仍然应该把HRS5965的数据差异化放在首位。 

结语：头对头数据本身就是最好的迭代。但在这个管线井喷的时代里，无论如何头对头，数据的确定性始终都在第一位。对于临床数据对股价弹性大的药企而言，无论怎么设计临床，最终都应该以确定性为首位，差异化的数据本身，或许会比进度更重要。

*声明：本稿件为转载，仅用于分享，不代表本公众号立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们将第一时间更正或删除，谢谢！

投稿请添加小助手：bioclub666