作者：布布
由于众所周知的含金量，减肥药市场已经成为众多生物制药公司抢占的阵地。不但大量资金源源不断地注入了减肥药管线，大小开发商之间似乎也形成了命运共同体，牵一发而动全身的情况不断在减肥药开发领域上演，蝴蝶效应在此表现得异常明显。而且减肥药管线产品之间的相互关联错综复杂，早已超出了简单的竞争层面。
一款减肥候选药的命运，不仅能够直接影响自己公司，甚至能对竞争者产生强大的关联。诸多看似异常的现象都能在减肥药开发领域合理上演。
Viking最新公布的口服GLP-/GIP双受体共激动剂减肥候选药VK2735的相关数据引发了业界的强烈关注，这些数据不仅令竞争对手股价下跌，也重创了Viking自身的股价。在公布I期数据的当天，Viking股价在经历了短暂的上扬之后开始了暴跌模式，股价从上周五收盘时的72.88美元跌落到了周一的65美元以下（图1）。
图1. Viking股价本月走势图。（图片来源：STAT）
VK2735的特殊之处在于Viking对其同时进行了皮下注射和口服的递送开发，人们关注的I期数据主要来自于其口服制剂。这项针对肥胖成人受试者的I期数据显示，接受最高剂量100 mg的受试者平均体重28天后相对于基线下降了8.2%，在安慰剂调整后的减重率为6.8%。
Viking 还展示了目前正在进行II期试验的VK2735注射版本的数据。但引起广泛关注的焦点是其口服递送的临床数据，试验显示100 mg剂量耐受性良好，大多数不良反应为轻度或中度。
此外，VK2735减重效果在最后一次服药后的四周，也就是试验开始后的第52天仍然保持在8.3%。Viking因此表示，他们相信如果将药物使用的时间延长到临床试验的28天之外，减重率能够得到进一步的增加。换句话说，也许可以实现“以时间换剂量”的手段，通过更长的给药时间来实现更低剂量的给药。
从分子模态和机制来看，VK2735与礼来的tirzepatide相似，也是多肽类分子（目前结构似乎没有公布），并且同为GLP-1/GIP双受体共激动剂。诺和诺德的semaglutide也有口服版本Rybelsus，但针对的是2型糖尿病，而且semaglutide只是GLP-1受体激动剂。VK2735的口服版本是这款药物最吸引投资者关注的焦点，除了最高的100 mg剂量之外，Viking也测试了VK2735的20, 40, 60和80 mg剂量的数据。其28天的安慰剂调整后减重率分别为2.2%, 3.3%, 2.7%和6.8%（60 mg的减重率数据低于40 mg）。
与同类口服减肥候选药相比，VK2735表现得更为优异。诺和诺德的口服减肥药，GLP-1/amylin双受体共激动剂amycretin在其I期试验中四周减重率为5%，12周减重率为13.1% （2x50 mg剂量）。诺和诺德在九月份公布amycretin I期结果的当天，其股价上涨了8%。
VK2735在口服减肥药赛道上的另一个潜在竞争对手是罗氏的CT-996，后者是一款GLP-1受体激动剂小分子药物。CT-996的四周未调整减重率为7.3%，安慰剂调整减重率为6.1%。但CT-996临床研究也造成了33%（最低剂量）的呕吐率，以及倒数第二低剂量组71%的呕吐率。而VK2735最低剂量的呕吐率为11%（1例患者）。这显示出了VK2735作为口服减肥药良好的耐受性数据，并具有广泛的治疗窗口。Viking可以在长期研究中通过更缓慢的滴定方式实现更大程度的优化，带来更合理的风险收益平衡。
与此同时，Viking也展示了VK2735注射递送的数据，最大的亮点在于其PK数据可能支持每月一次给药的频率，而诺和诺德的Wegovy和礼来的Zepbound都是每周注射一次。目前的II期研究Venture显示，每周一次的VK2735皮下最高剂量注射 (15 mg) 13周相对于基线的未调整减重率为14.7%，安慰剂调整后减重率为13.1%。而最低剂量（2.5 mg）同期的未调整和调整后减重率分别为9.1%和7.4%。这样的治疗窗口和减重数据，给了VK2735每月一次注射给药的可能性，这也是安进的Peptidbody模态减肥药物MariTide目前追求的目标。
图2. 诺和诺德股价在VK2735公布之后的走势图。
（图片来源：Nordnet）
相对于临床数据的“通透”，Viking的股票表现就有些晦暗不明了。Viking今年以来股价已飙升270%，在2024年表现亮眼。过去12个月里，股价上涨超过535%。 但Viking股价在VK2735数据公布之后反而出现了自从三月份以来的最大单日下跌（图1）。而其数据的公布，也导致了诺和诺德的股价出现了明显下跌（图2）。礼来的股价也下降了1.6%。
值得注意的是，阿斯利康也公布了他们的口服减肥药AZD5004的I期数据。AZD5004四周的减重率为5.8%，这款小分子口服GLP-1受体激动剂是阿斯利康去年以20亿美元从中国Eccogene Inc.（诚意生物）收购的资产。有投资者认为，阿斯利康同期公布的数据是导致Viking股价暴跌的原因之一。阿斯利康在公布AZD5004数据之后股价上涨了近3%。除了AZD5004之外，阿斯利康还公布了两款注射减肥药的数据，分别是胰淀素受体激动剂和GLP-1/胰高血糖素双受体共激动剂。
Viking股价在公布VK2735和阿斯利康公布其口服减肥药前期数据之后出现大跌的一个重要原因，在于投资者对于使用高剂量多肽口服制剂在成本劣势上的忧虑。
Viking的VK2735是一款多肽药物，而其竞争对手，阿斯利康的AZD5004和礼来的Orforglipron都是小分子。小分子药物相对于多肽药物具有明显的口服生物利用度等PK方面的优势，因此可以通过较小剂量实现更明显的药效。
小分子药物的另一个明显优势体现在成本上，相对于多肽生产成本和产能都可能存在巨大的优势。而VK2735四周6.8%的安慰剂调整后减重率是其最高剂量的100 mg基础上实现的。对于口服多肽药物来说，每天100 mg的剂量无疑显著增加了产能和定价的压力。即便VK2735显示出了较大的治疗窗口，但即便50 mg 减半的剂量对于复杂多肽药物来说仍然有着不可回避的挑战。
在诺和诺德和礼来确定了减肥药两分天下的格局之后，未来的竞争局面将会变得无比复杂，竞争者之间很可能会出现此消彼长的局面，管线药物有效性和安全性数据、股价、生产、价格等众多因素之间将会产生复杂的关联。面对着一个超1000亿美元的巨大市场，减肥药开发中将会出现越来越多精彩的竞争局面。
Ref.
Gronholt-Pedersen, J. et al. Novo Nordisk experimental obesity pill has mild-to-moderate side effects in trial. Reuters. 11. 09. 2024.
Viking Therapeutics Reports New Data from VK2735 Obesity Program at ObesityWeek 2024. Viking Press Release. 04. 11. 2024.
Waldron, J. Viking's oral obesity med sails ahead, posting 6.8% weight loss for highest dose in phase 1. Fierce Biotech. 04. 11. 2024.
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Muller, M. Obesity Pill Data Signal Competition, Hit Drugmaker Shares. Bloomberg. 04. 11. 2024.
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Chen, E. Investors reevaluate this year’s obesity darling. STAT. 05. 11. 2024.
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