下一个中国ADC出海机会在哪？一个有10亿美金交易潜力的靶点——ROR1 ADC，藏不住了。
近日，默沙东发布了其针对ROR1靶点的ADC——zilovertamab vedotin的II期研究结果：在一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者方面，1.75mg/kg的联合治疗剂量组实现了100%的完全缓解（CR）。
众所周知，CR不是ORR，ORR包含CR和PR（部分缓解），而实际上，在ORR的患者中一般都是PR患者占绝大多数，甚至没有一例CR。本次100%的CR率，数据令人惊叹。
那么该靶点的ADC是否有向其它适应症拓展的趋势，疗效如何。国内又是否有同靶点ADC的映射呢？答案是肯定的。
01
机制简述及竞争格局
如图所示，ROR1是一种属于I型跨膜受体酪氨酸酸激酶蛋白，其主要通过Wnt家族蛋白结合来激活信号通路，参与细胞增殖、分化、转移和存活等生理过程。而对于癌症方面而言，Wnt通路的激活与癌症息息相关，通过多种方式促进癌细胞迁移和侵袭，例如Wnt5a是非典型Wnt信号通路的典型激活因子，参与NF-κB亚基p65的磷酸化，激活NF-κB信号 促进癌细胞迁移、侵袭、上皮-间充质转化。
也鉴于此，该通路是开发了相关的单抗的，例如cirmtuzumab，是典型的阻断Wnt5a通路的ROR1单抗，通过阻断该通路，达到上述抑制癌细胞转移和增殖的效果。该药2020年被FDA授予了在套细胞淋巴瘤(MCL)和慢性淋巴细胞性白血病(CLL)上的孤儿药资格。
（图片来源：《Unlocking the Potential: Advancements and Future Horizons in ROR1-Targeted Cancer Therapies》）
ROR1这个靶点在不同肿瘤细胞以及正常细胞的表达差异情况也是非常值得关注的重点，根据综述《Unlocking the potential: advancements and future horizons in ROR1-targeted cancer therapies》，其测量了28种癌症ROR1的RNA特异性，文献得出的结论是该靶点在不同癌症的表达量上，特异性是不高的。相对而言，它在横纹肌样肿瘤、神经母细胞瘤和浆细胞骨髓瘤具有最高的RNA特异性，而腺癌、膀胱癌和骨癌则较低。
此外，根据文献《ROR1/CD19 Receptor Complex Promotes Growth of Mantle Cell Lymphoma Cells Independently of the B Cell Receptor–BTK Signaling Pathway》，更有趣的是，ROR1与细胞表面的 CD19 形成功能复合物，以B细胞受体/BTK 信号非依赖的方式激活各种信号通路，促进MCL细胞增殖。可能也正因为此，该靶点在血液瘤和淋巴瘤上才有“奇效”。
（图片来源：《ROR1/CD19 Receptor Complex Promotes Growth of Mantle Cell Lymphoma Cells Independently of the B Cell Receptor–BTK Signaling Pathway》）
而从目前对该靶点的药物开发现状来看，单抗，双抗，ADC和CAR-T皆有。比较值得注意的是，该靶点的CAR-T疗法有数条针对实体瘤适应症的管线，主要针对的是三阴性乳腺癌和非小细胞肺癌，例如JUNO的JCAR-024和Lyell的LYL-797。国内方面，岸迈生物的管线EMB-07是ROR1×CD3的TCE双抗，从目前临床I期的患者招募情况来看，主要招募的是宫颈癌，脂肪肉瘤等实体瘤患者。
说回ADC，目前来看，其进展较快的管线集中在血液瘤，VelosBio在2020年被默沙东以27.5亿美元的价格收购，之后的名字就是近日在ASH上惊艳众人的zilovertamab vedotin了，该药在还没被收购之前就在MCL适应症被授予了孤儿药认证和快速通道资格。
之后，就可以拆解一下这款ADC了。
02
ASH上的glowing pipeline
zilovertamab vedotin（以下用简称MK-2140）作为ADC而言，我们今天审视它或许有些general，这可能也与它做得早有关。它的有效载荷是MMAE，这应该是在ADC领域最为熟悉，最为主流的载荷了，DAR值为4，linker为mc-val-cit-PABC蛋白酶可裂解连接子，也是非常主流的偶联形式。
而该药物以VLS-101的名字存在时，就已经有相关的论文进行发表——研究CAR-T疗法耐药的MCL相关治疗，这是因为在CAR-T耐药的MCL患者肿瘤中，ROR1表达水平显著升高。该次动物试验中，疗效得到了不错的反映。
（图片来源：《The antibody drug conjugate VLS-101 targeting ROR1 is effective in CAR T-resistant mantle cell lymphoma》）
如图所示，不仅注射药物后的小鼠相比对照组生存时间得到了显著的延长，并且药物表现出了较为明显的剂量-递增效应。
该药在MCL和DBLCL两项适应症的临床I期试验结果于2020年发布，当时的患者是后线治疗：例如在在MCL患者中，他们全部曾接受过BTK抑制剂治疗，13/15 (87%) 因病情恶化而停用 BTK抑制剂。最后疗效方面，7/15 (47%)的MCL患者达到了ORR，其中四名PR，三名CR，4/5 (80%)的DLBCL患者达到了ORR，其中2名PR，2名CR。这为之后在DLBCL的惊艳疗效埋下了伏笔。
（图片来源：https://doi.org/10.1182/blood-2020-136373）
而之后便是MK-2140二期试验数据公布了。在去年的ASH大会上，公布了另一项II期临床试验Waveline-004的结果，该项临床针对的DLBCL患者主要是后线治疗的患者。
根据患者基线，患者必须接受过两种及以上治疗，比较有价值看点的是相当部分患者在自体造血干细胞移植（ASCT）和CAR-T治疗耐药后接受MK-2140治疗：15名患者（15%）曾接受过ASCT，18名（18%）患者曾接受过CAR-T治疗，5名（5%）患者曾接受过ASCT 和CAR-T细胞治疗。此外，71%的患者曾接受三线及以上的治疗。
最后的疗效上，ORR为29%，13%为CR，16%为PR。在后线治疗上，该药物已尽力。
而本次一线疗法，则称得上惊艳了。根据II期临床waveLINE-007的试验，本次为MK-2140联用R-CHP（利妥昔单抗（R）+ 环磷酰胺（C）+ 多柔比星（H）+ 长春新碱（O）+ 泼尼松（P）），分为3个剂量组，均为Q3W（每三周一次）给药，1.75mg/kg剂量组15人，无一人因安全性退出试验，2mg/kg和2.25mg/kg剂量组各一人因安全性退出试验，从剂量上来看，1.75mg/kg剂量组的疗效最佳，达到了100%的CR率，2.0 mg/kg剂量组的CR为93.3%，2.25 mg/kg 剂量剂量组的CR为83%，治疗结束时总体缓解率为94.4%。（数据链接：https://doi.org/10.1182/blood-2024-200271）。
安全性方面，主要关注1.75mg/kg的剂量组便好。该亚组1人发生严重不良反应。此外，所有患者（n=21）中，58%发生三级以上TRAE。
该ADC，已经开始了直接针对DLBCL进行一线治疗的III期临床（waveLINE-010）。从目前的数据来看，前途是一片光明的。
03
国内映射
国内目前的ROR1 ADC代表当属基石药业CS5001，并且该药也在今年ASH大会展现了其临床I期数据。根据基石药业官方的说法，CS5001是目前已知首个在实体瘤和淋巴瘤中均观察到临床疗效的ROR1 ADC。
该药从韩国biotech——LegoChem引进，在之前关于基石药业的文章中，对该家韩国药企的ConjuAll偶联技术（异戊二烯）有过一定的介绍：针对目前ADC毒性最强的毒性PBD涉及前药，大大减少其在体循环中释放的毒性，使其毒性在肿瘤细胞得以释放。该药的DAR值为2。
（图片来源：公众号川流峰）
在本次ASH会议上，该药将其在血液/淋巴瘤的疗效进行了较为完整的展示。
本次入组了33例晚期B细胞淋巴瘤患者，其中包括17例弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、11例HL、2例滤泡性淋巴瘤（FL），1例套细胞淋巴瘤（MCL），1例边缘区淋巴瘤（MZL）及1例高级别B细胞淋巴瘤（HGBCL）。81.8%的患者之前接受过至少3线的系统性抗肿瘤治疗。
（图片来源：基石药业官微）
从总的临床数据来看，在所有剂量水平观察到的总体ORR为48.4%；在125μg/kg剂量组的13例可评估患者中，ORR更是达到了76.9%。
HL适应症方面，从起效剂量DL5（50 μg/kg）起至DL9（156μg/kg）的10例可评估患者中，ORR达60.0%，其中包括3例CR和3例PR。DL8（125 μg/kg）的3例可评估患者均达到了ORR，包括2例CR和1例PR。
NHL适应症方面，从起效剂量DL7（100 μg/kg）起至DL9（156μg/kg）的16例可评估患者中，ORR达56.3%，其中包括3例CR（2例DLBCL和1例MCL）以及6例PR（3例DLBCL，1例MZL，1例HGBCL和1例FL。在DL8（125 μg/kg）的10例可评估患者中的ORR达到了70.0%。
安全性方面也非常不错，10个剂量水平上均未报告DLT。
血液瘤方面情况如此，实体瘤方面数据主要参考2024年ASCO披露的情况，披露得不算特别细，在34名接受基线后肿瘤评估的患者中有21名实体瘤患者，有一名胰腺癌患者的PR反应，但目前剂量并不算高，还有待剂量进一步爬坡的观察。
ADC方面，其实基石药业的ROR1 ADC的技术方面是非常有想象力的，虽然DAR不高，但未来能否随着剂量爬坡达到更好的疗效，还是十分值得期待的事情。
结语：ROR1靶点目前来看天花板并不会低，在血液瘤上做出惊人成绩的同时也在实体瘤上有相当效果。目前MK-2140以general的技术尚且做出了如此惊艳的疗效，未来随着技术更进一步ADC的临床进度推进，疗效则有着更加丰富的想象力。
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信息来源：原创 Jennifer 瞪羚社
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