近日，石药发布公告称，其与百济神州就集团的新型甲硫氨酸腺苷转移酶2A（MAT2A）抑制剂——SYH2039达成BD协议，将授予百济神州就该管线在全球的开发及商业化权益。而本次的BD金额也非常惊人：石药集团将收取总计1.5亿美元的预付款，并有权收取最高1.35亿美元的潜在开发里程碑付款及最高15.5亿美元的潜在销售里程碑付款，以及根据该产品的年度销售净额计算的分层销售提成。值得一提的是，该化合物是石药通过AI技术筛选出来的，此前石药也将一条AI技术筛选的临床前管线高价BD给阿斯利康。本次BD交易的分子是MAT2A抑制剂，也是一种比较新型的靶向药。甲硫氨酸腺苷转移酶(MAT)参与S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的关键转化，而SAM在蛋白质和DNA的甲基化中发挥着重要作用。甲硫氨酸循环代谢过程的失衡被发现是癌症的一个潜在发病方向，具体表现为在大部分癌症中检测到相关指标的升高，其中MAT2A就是典例。MAT2A是MATII（MAT的一种异构体）的催化亚基，在上述生化反应过程中发挥着异常关键的作用。更为重要的是，在多种癌症中，观察到了MAT2A的高表达：例如肝癌、结肠癌、胃癌以及非小细胞肺癌等。通过对该靶点的抑制，可以导致癌细胞的“精准”死亡。此外，MAT2A抑制剂与PRMT5抑制剂联合使用具有协同作用。因此，MAT2A的抑制成为小分子靶向药的新型开发方向，目前比较典型的在研管线为IDEAYA的IDE397，今年刚公布了在非小细胞肺癌和尿路上皮癌的临床II期积极数据。而石药的同靶点抑制剂SYH2039今年3月和4月分别于中国和美国获批临床。临床前试验表明，该分子可以有效抑制非小细胞肺癌、胶质瘤、胃食管癌、胰腺癌和膀胱癌等多种MTAP缺失型肿瘤细胞的生长。为什么百济神州拿下这款药物？如前文所说，MAT2A抑制剂和PPMT5抑制剂联用，理论上将具有很不错的协同作用。而百济神州目前，正好有PPMT5抑制剂的管线。今年9月，其相关管线BGB-58097临床试验申请获得了CDE受理，目前相关管线进度较快的均在美国，中国进度最快的只有石药，所以该笔BD会在石药和百济神州之间发生。![]()
此外，本次BD金额也是非常有意思的事情：预付款金额达到了1.5亿美元，研发的里程碑付款却只有1.35亿美元，大额的潜在里程碑付款都在商业化上。也就是说，本次交易提前透支了大部分研发进度的预期，可以理解为将大部分研发时应该支出的里程碑费用都在预付款中支出。推测原因，一方面或许是该分子确实疗效非常惊艳，另一方面或许是该分子目前的稀缺性，国内唯有此一家进入了临床试验，并且还是中美联合推动，这与百济神州本身的战略是非常符合的。未来将该药在美国的商业化交给百济，也是双赢的满分合作。众所周知，目前AIDD（AI药物设计）方面，小分子的开发速度是远远快于大分子的，如今小分子药物发现的企业也非常之多。这里面主要分两类：一类是主要通过其平台做研发外包的，主要代表是晶泰科技，当然，晶泰科技并没有将自身业务局限于制药领域。另一类是自身具有管线的AIDD企业，可以理解为biotech，最为典型的就是英矽智能。当然，英矽智能目前自身也有一部分收入来源于其技术平台的许可合作。而石药，早早与英矽智能和晶泰科技订立了合作协议。去年8月，石药集团与晶泰科技和英矽智能宣布展开战略合作，基于合作协议，石药集团将结合自身的药物研发经验与英矽智能、晶泰科技在领先的AI技术平台，聚焦于具有高度临床需求的战略品种，以AI辅助药物设计，提高新药筛选效率和成功率，共同推动创新药物的研发。笔者预测，英矽智能的Pharma.AI平台，给了石药非常之大的赋能作用。pharmaAI由Biology42、Chemistry42及Medicine42三个部分组成。Biology42进行靶点发现并进行优先排序，三个部分组成：PandaOmics、Generative Biologics及生命之星1。PandaOmics：跨数据类型的系统生物学研究，作用是促进发现新靶点或优先确定感兴趣疾病的既定靶点，从分子特征和临床数据相关性，提供靶点识别和生物标志物识别。Generative Biologics：使用生成模型来设计和评估蛋白质，预测蛋白质相互作用及生成的蛋白质序列，可为选定的靶点执行蛋白质生成。生命之星1：剖析输入的细胞系样本，所产生的数据随后使用PandaOmics的算法进行分析，以识别潜在的候选靶点、化合物及生物标志物。此外，生命之星1可进一步促进这些细胞系样本的维护及测试，以确定是否可通过有选定的靶点、化合物及生物标志物达到预期效果。Chemistry42——生成新型小分子，并测定小分子特性。四个部分组成：Generative Chemistry、Golden Cubes、ADMET Predictors及Alchemistry。Medicine42——临床试验结果预测。由inClinico应用数据组成。用AI算法分析公开现有数据，包括药物的化学结构、过往临床数据、过往临床方案、公开刊物、补贴与专利。目标是构建知识图谱，然后用于训练机器学习模型。用该模型预测试验成功的概率，并评估特定试验设计特征对整体成功率的影响。不止石药，英矽智能的Pharma.AI平台也得到了其他大型pharma的青睐。对于AIDD小分子而言，未来的趋势必然是大幅缩短药物发现进程，从而使其进入临床阶段的速度大大加快。根据英矽智能的招股书，英矽智能的PandaOmics平台能够通过多组学数据对比快速发现新靶点。在临床前阶段，其AI技术将研发周期缩短至11-18个月，总体投入不到270万美金，而传统方式往往需要5年及数亿美元。缩短的临床前时间和成本，使得小分子药物研发速度大大加快，变成批量生产创新药物分子的工厂，而分子的增加，也意味着BD机会的加大。未来的趋势，大概率将是AIDD企业“批量”进行管线的BD。首先是数月前与阿斯利康的BD：推进开发一款临床前创新小分子脂蛋白(a)(Lp(a))抑制剂——YS2302018。根据协议条款，石药集团将获得1亿美元预付款，并有权收取最高3.7亿美元的潜在开发里程碑付款及最高15.5亿美元的销售里程碑付款，总计为20.2亿美元。
石药成为“首个将AIDD批量BD”这个模式的初步落地药企，一家中国传统pharma实现该成就，是传统药企由仿转创的成功典例之一。
参考来源：石药集团公告、英矽智能招股书、CDE官网
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