摘要
肥胖和 2 型糖尿病等代谢性疾病以胰岛素抵抗为特征.下丘脑弓状核 （ARC） 内的细胞对调节新陈代谢至关重要，但在代谢性疾病的进展过程中会变得胰岛素抵抗，但这些机制尚不完全清楚。在这里，我们研究了一种特殊的硫酸软骨素蛋白多糖细胞外基质的作用，称为神经元周围网，它围绕着 ARC 神经元。在代谢性疾病中，ARC 的神经元周围网增强和重塑，导致胰岛素抵抗和代谢功能障碍。通过酶促或小分子破坏肥胖小鼠的神经元周围网，可以改善胰岛素进入大脑，逆转神经元胰岛素抵抗并增强代谢健康。我们的研究结果确定 ARC 细胞外基质重塑是驱动代谢疾病的基本机制。
主要
胰岛素抵抗与外周组织中的细胞外基质 （ECM） 重塑密切相关，其中过度的 ECM 沉积（一种称为纤维化的现象）会损害胰岛素作用和信号传导2,9,10.传统上，纤维化被认为仅发生在外周组织中。然而，在急性脑损伤和几种神经系统疾病中观察到大脑内 ECM 的重塑11.
最近的工作已经确定了在神经元成熟过程中在 ARC 中表达 agouti 相关肽 （AgRP） 的神经元周围形成神经元周围网络 （PNN），这是一种独特的 ECM 亚型12,13 元.这种 PNN 形成直接影响 AgRP 功能，因为它的丢失会导致纤维密度增加和细胞数量变化14.PNN 和 ARC 细胞之间的先天关系可能强调了控制代谢的神经内分泌轴内在的基本机制。最近的观察进一步强调了 ECM 在新陈代谢背景下的相关性，即中位隆起（与 ARC 相邻的区域）的 ECM 可以根据营养状况进行瞬时重塑15.鉴于纤维化与外周细胞功能障碍之间的关联，ARC 中的 ECM 重塑可能代表了代谢性疾病发病机制中完全未被探索的机制。
在这里，我们确定在代谢疾病的发展过程中，ARC ECM 会增强和重塑，阻碍胰岛素外显并导致胰岛素抵抗。通过分解肥胖和 2 型糖尿病小鼠 ARC 中的致病性 ECM，我们促进疾病缓解，并因果关系地将 ARC ECM 重塑作为代谢疾病的疾病机制和治疗靶点。
作用
脂肪组织和肝脏等外周器官的慢性炎症以免疫细胞的募集和促炎细胞因子的释放为特征，从而促进纤维化。尽管下丘脑炎症会导致代谢失衡以应对营养过剩，炎症介导的 ECM 重塑在肥胖期间大脑中的作用尚不清楚。在这里，我们揭示了炎症驱动 ARC PNN 纤维化重塑的新机制，将其确定为炎症驱动的下丘脑功能障碍的关键因素。
靶向代谢神经回路周围的 ECM 而不是神经回路本身为代谢疾病提供了重要的治疗机会。我们的研究强调了神经纤维化作为疾病靶点的重要性，并通过证明氟胺是一种小分子抑制剂，通过靶向大脑中的 PNN 沉积，在临床前模型中有效治疗肥胖和糖尿病。这些发现引入了神经纤维化的小分子抑制剂，并确定了靶向神经纤维化治疗代谢性疾病的治疗能力和效用。
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