精简
尽管嵌合抗原受体 （CAR） T 细胞疗法治疗急性淋巴细胞白血病 （ALL） 的反应率很高1,2,3，大约 50% 的患者在第一年内复发4、5、6，代表了细胞免疫治疗下一阶段需要解决的紧迫问题。
在这里，为了研究超长 CAR T 细胞持久性的分子决定因素，我们从 695,819 个输注前 CAR T 细胞的基础水平或 CAR 特异性刺激后获得了单细胞多组学图谱，这些细胞来自前两项 CAR T ALL 临床试验中入组的 82 名儿科患者和 6 名健康供体。我们发现 CAR T 输注产品中 2 型功能升高与维持中位 B 细胞再生障碍持续时间为 8.4 年的患者显著相关。配体-受体相互作用的分析表明，2 型细胞调节功能失调的亚群以维持全群稳态，并且在抗原特异性激活过程中添加 IL-4 可缓解 CAR T 细胞功能障碍，同时增强转录组和表观基因组水平的适应性。
治疗后血清的连续蛋白质组学分析显示，5 年或 8 年无复发反应者的循环 2 型细胞因子水平较高。在白血病小鼠模型中，2 型高CAR T 细胞产品表现出优异的扩增和抗肿瘤活性，尤其是在白血病再发作后。恢复 2 型患者的抗肿瘤疗效低CAR T 细胞可以通过增强其 2 型功能来实现，方法是通过将 IL-4 掺入制造过程或在输注前用 IL-4 引发制造的 CAR T 产品来实现。我们的研究结果为持久 CAR T 疗法反应的介质提供了见解，并提出了通过增强 CAR T 细胞中的 2 型功能来维持长期缓解的潜在治疗策略。
创新点
CD19 定向 CAR T 细胞疗法已被证明对治疗儿科和年轻成人患者的复发或难治性 ALL 非常有效1,2,3.尽管早期试验表明初始反应率极高，但复发经常以不同的模式报告，大约一半的患者在 CAR T 输注后 1 年无法维持无事件生存期4、5、6，强调了研究控制长期持久缓解的分子复杂性的新兴未满足需求。
CAR T 细胞的功能持久性与临床反应高度相关.单细胞 RNA 测序 （scRNA-seq） 技术的进步揭示了导致 CAR T 细胞持久存在的分子机制.尽管有这些见解，但大多数单细胞 CAR T 谱源于临床随访时间少于 2 年的患者，并且对于负责介导超长缓解超过 5 年的特征性输液产品特征仍然存在相当大的知识差距。
我们最近对输注前 CAR T 细胞的 scRNA-seq 分析显示辅助性 T 细胞 2 （TH2） CD19 复发患者的细胞功能与持久的 5 年无复发反应者的 12 名患者小组的比较+11，但我们尚未进一步阐明潜在的生物学机制及其对大量患者 5 年内长期反应的影响。
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