亚细胞蛋白定位调节蛋白质功能，可在癌症中被破坏1和神经退行性疾病2,3.重新定位以解决疾病驱动表型将是一种有吸引力的靶向治疗方法。利用穿梭蛋白的运输来控制靶蛋白的亚细胞定位的分子可以强制靶向蛋白质重新定位并重新连接相互作用组。在这里，我们确定了一组具有适合掺入靶向再定位激活分子 （TRAM） 的有效配体的穿梭蛋白，并使用它们来重新定位内源性蛋白质。使用定制的成像分析管道，我们表明蛋白质稳态定位可以通过分子偶联来调节，以穿梭包含足够强定位序列并以必要丰度表达的蛋白质。我们分析 TRAM 诱导的不同蛋白质的重新定位，然后使用核激素受体作为穿梭车来重新分配疾病驱动的突变蛋白，例如 SMARCB1Q318X、TDP43ΔNLS和 FUSR495X 系列.TRAM 介导的 FUS 重新定位R495X 系列从细胞质到细胞核与细胞应激模型中应激颗粒数量的减少相关。
亚细胞蛋白质定位的时空控制创造了一个协调的系统来调节细胞生理学5.蛋白质的异常运输和定位是许多疾病（包括癌症）的基础6,7、 神经退行性疾病3,8和遗传疾病9.将肿瘤抑制蛋白从细胞核重新路由到细胞质的突变是促进肿瘤发生的常见机制。RNA 结合蛋白（如 TDP43）和肉瘤融合蛋白 （FUS） 易位到细胞质是肌萎缩侧索硬化症 （ALS） 的标志2并具有许多有害的表型后果，包括细胞质聚集体增加鉴于核进出口机制的保守性质，通过选择性抑制蛋白质运输来纠正这些表型存在一些挑战。核进口或出口抑制的全球毒性限制了靶向这些途径的分子的应用 元.然而，在某些情况下，塞利尼索等全球核输出抑制剂的临床成功有限 元表明控制蛋白质运输的靶向方法可以增强替代治疗策略。
证明了使用核激素受体介导疾病相关突变蛋白的核输入的能力，以及甲硫氨酰氨肽酶 2 （METAP2） 和聚 （ADP-核糖） 聚合酶 1 （PARP1） 作为内源性穿梭来重新分配内源性蛋白质的能力。最后，我们通过 TRAM 使用靶向重新定位在神经退行性模型中生成功能获得性保护表型。通过使用药物样分子耦合穿梭子和靶标，我们在受控蛋白质运输概念的基础上推进了细胞生理学的治疗调节方法。
亚细胞蛋白质定位通常作为蛋白质活性的控制机制，蛋白质定位的改变可以构成许多疾病的基础。通过劫持另一种蛋白质的转运机制来控制蛋白质位置可以作为精确操纵蛋白质功能的治疗方法。在本研究中，我们开发了一种定量单细胞分析方法来检查 TRAM 介导的靶蛋白与穿梭蛋白偶联的潜力。
