一文读懂肝硬化的诊治管理
学术
2024-12-26 20:03
江苏
肝硬化在世界范围内是常见的慢性进行性肝病，可由多种原因引起，如肥胖、非酒精性脂肪肝、酗酒、乙型/丙型肝炎病毒感染、自身免疫性疾病、胆汁淤积性疾病以及铁或铜超载。肝硬化一般是经慢性炎症刺激导致健康肝实质被纤维化组织和再生结节替代而形成，可引起门脉高压。患者从无症状期（代偿性肝硬化）进展为有症状期（失代偿性肝硬化），其并发症通常会影响患者生活质量，引起较高的住院率和死亡率。肝硬化疾病转归的驱动因素包括门静脉高压症进行性加重、全身炎症反应以及肝功能衰竭。肝硬化的治疗重点在于病因治疗及并发症的治疗，在某些情况下可能需要肝移植治疗。Lancet 杂志专题讨论栏目上，西班牙巴塞罗那医院肝脏科 Ginès 教授等，针对肝硬化及其并发症流行病学、病理生理学、病因、发病高危因素等进行综述，并就肝硬化的综合诊治管理提出建议，旨在指导临床医生筛查并早期识别肝纤维化/肝硬化、及时去除病因并逆转病情进展，从而预防并发症的发生。现将主要内容编译如下。肝硬化在中低收入国家和高收入国家都普遍存在，发病率和死亡率均较高。肝硬化是慢性肝脏炎症的结果，随后是弥漫性肝纤维化，其中正常的肝结构被再生的肝结节所取代，最终导致肝衰竭。并非所有慢性肝脏炎症患者都进展为肝硬化，但是一旦病情进展，病程可达数周（完全性胆道梗阻）至数十年（慢性进展患者，如丙肝患者）不等。肝硬化早期无症状（初始）阶段之后，可能会出现几个月到几年相对较短的有症状阶段。常将有症状期定义为肝硬化失代偿期，该阶段患者可发生多种并发症，导致频繁住院、生活质量受损，若无法进行肝移植将很快死亡。肝硬化患者无任何症状的阶段称为肝硬化代偿性期。多种病因可促使肝硬化进展，导致患者发生各种并发症，包括腹水、静脉曲张出血、肝性脑病或非梗阻性黄疸等，这些临床表现常预示着患者进入肝硬化失代偿期。如果肝硬化患者因病毒感染、药物诱发或酒精影响叠加发生肝损伤，尤其是细菌感染，可导致肝衰竭及肝外器官衰竭，这种情况称为 「慢加急性肝衰竭」，患者短期死亡率高。多数失代偿期肝硬化患者死于肝衰竭及肝外器官衰竭，而代偿期主要死于心血管疾病、恶性肿瘤和肾脏疾病。肝硬化似乎比其他慢性病（如充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、慢性肾病等）受到的公众关注度要低，究其原因可能部分与公众观念中该病的污名化和与酗酒有关所致。公众对肝硬化相关知识的认知度仍然很低，并且在疾病进展阶段难以早期发现，这导致很多患者错过了纠正病因并阻断病情进展的机会。全球每年约有 200 万人死于肝病，其中 100 万人死于肝硬化，100 万人死于病毒性肝炎和肝细胞癌。超过 60% 的肝病死亡患者为男性。肝硬化是第 11 位最常见的死因，是 45～64 岁人群的第 3 位死因，因肝硬化/肝癌死亡患者占全球死亡人数的 3.5%。校正年龄因素后，埃及肝硬化死亡人数最高（该国乙肝和丙肝发病率极高），而新加坡最低。全球导致肝硬化的最常见原因包括酒精性肝病、非酒精性脂肪肝以及慢性乙型/丙型病毒性肝炎。在全球 20 亿饮酒人群中，超过 7500 万人因饮酒量过大而存在患酒精性肝病的风险，约有 20 亿肥胖或超重成人及亿糖尿病成年患者也存在非酒精性脂肪肝的风险。预计未来几十年内，酒精性肝病和非酒精性脂肪肝的疾病负担将继续加重。在肝病高发地区，特别是在非洲，尚缺乏死因别死亡率数据。据 2017 年全球统计数据显示，男性肝硬化患者死亡病例中有 31.5% 与乙型肝炎有关，25.5% 与丙型肝炎有关，27.3% 与酒精性肝病有关，7.7% 与非酒精性脂肪肝有关，8.0% 与其他原因有关；女性肝硬化患者死亡病例中有 24.0% 与乙型肝炎有关，20.6% 与酒精性肝病有关，与丙型肝炎相关的比例（26.7%）同男性相似，而与非酒精性脂肪肝（11.3%）和其他原因（17.3%）相关的比例较男性高。肝硬化病因总结见表 1。患者出现一个以上的病因可导致肝病迅速进展为肝硬化，而肝硬化相关病因也可能影响与肝硬化相关的合并症，如代谢综合征在非酒精性脂肪肝患者中更为常见。表 2 总结了肝硬化常见病因的主要危险因素和诊断方法。#「 长期」没有明确定义，因为与肝硬化相关的用药时间因肥胖和伴随饮酒等因素而异* 肝硬化风险是指在具有相应风险因素的人群在其一生中某时会被诊断为肝硬化的百分比。# 为了评估肝纤维化严重程度、是否存在肝硬化或门脉高压，所有患者都必须接受腹部超声和弹性成像评估。† 肝脏弹性成像虽然有用，但在大多数国家还不能作为主要检测手段。疑似肝硬化患者的诊断方法取决于疾病进展的阶段。在代偿性肝硬化疑似病例中，诊断评估的目的是量化肝纤维化的程度、评估是否存在门脉高压，并确定疾病的原因（表 2）。这些因素与肝硬化的进展风险和随后并发症的发展密切相关，可用于告知患者应如何随访。为了确定患者肝硬化风险，需要对肝纤维化进行评估。肝纤维化按照严重程度分为四期。其中，3 期和 4 期（归为肝硬化）与高死亡率密切相关，是提示及时干预以防止进一步进展的关键节点。（由于结构异常和血液动力学发生改变）肝脏阻力增加导致门脉压力的开始增加，导致内脏循环和体循环的血流级联紊乱，导致内脏和体循环的级联紊乱，其特征是血管扩张、钠和水潴留以及血浆容量扩增，在引起腹水和肝肾综合征中起重要作用。这些改变也会导致门静脉血流量增加，这有助于使门静脉高压持续存在并进一步加重，尽管逐渐形成侧支循环（即静脉曲张）。形成胃肠静脉曲张，导致静脉曲张破裂出血和门体分流，再加上肝功能不全，导致肝性脑病。疾病进展与全身炎症的发展有关，全身炎症通过释放血管扩张剂导致全身循环功能受损。全身炎症是由肠道通透性增加和微生物群组成改变时发生的细菌移位引起的。失代偿期肝硬化患者存在的肝功能受损和免疫功能障碍导致细菌感染加重。肝硬化体征表现几乎只见于失代偿期患者。患者手部可出现手掌红斑（大鱼际和小鱼际隆起呈红色）；指甲异色症（Terry’s nails）（是一种高度特异但敏感度不足的肝硬化特征，表现为近端甲床苍白，主要累及拇指和食指）；伴有肝肺综合征的病例还可表现杵状指。Dupuytren 挛缩主要累及无名指和小指，主要发生在 60 岁以上的北欧裔男性，是过度饮酒而非肝硬化的表现。肝硬化的其他症状包括腮腺肿大，尤其是酒精性肝硬化患者；巩膜黄疸；女性乳房发育；第二性征丧失；蜘蛛状血管瘤，可见中心小动脉和放射状血管。肝硬化的外周血管表现成因目前仍不清楚，一些血管表现如蜘蛛痣，先前归因于雌激素代谢受损，可能与 VEGFA 表达增加有关。腹部检查有时可显示腹壁海蛇头样血管（腹部静脉因脐部放射的血流而扩张）。此外，体检可显示左肝叶肿大和脾肿大。腹水和蜘蛛痣患者发生肝硬化的可能性较高，而无肝肿大患者发生肝硬化的可能性较低。然而，值得注意的是，肝脏随着疾病的进展会发生萎缩。表 3 总结了与肝硬化所致心肺、神经和其他并发症相关的临床表现。失代偿期肝硬化患者通常死于门脉高压症或肝细胞癌并发症。表 5 失代偿期肝硬化患者并发症处理的临床相关问题文献出处：Ginès P, Krag A, Abraldes JG, Solà E, Fabrellas N, Kamath PS. Liver cirrhosis. Lancet. 2021 Oct 9;398(10308):1359-1376. doi: 10.1016/S0140-6736(21)01374-X. Epub 2021 Sep 17. PMID: 34543610.
