「 谁 」 是中性粒细胞真正的 「 杀手 」？
学术
2024-12-20 20:01
江苏
主诉：因反复咳嗽伴心累、气紧 10 天，于 2024 年 10 月 24 日 16:24 入院。现病史：患者诉于 10 天前（2024 年 10 月 15 日）无明显诱因出现咳嗽，伴有心累、气紧不适，活动后呼吸困难症状加重，无发热、畏寒等不适。患者自认为 「 感冒 」 就诊于外省某诊所予输液治疗（具体药物及剂量不详），患者感上述症状无缓解且呈进行性加重，表现为端坐呼吸，小便量少，无发热，无咯粉红色泡沫痰，无双下肢水肿，无心悸、气喘等。患者于 2024 年 10 月 23 日就诊于某医院，完善心脏彩超提示：二尖瓣后叶瓣下腱索断裂，二尖瓣重度反流。主管医师遂建议患者前往上级医院进一步诊治。于 2024 年 10 月 24 日 16:24 转入我院心脏大血管外科。自患病以来，患者神志清，精神差，饮食一般，夜间睡眠质量差，大小便如常，近期体重变化不详。既往史：既往身体健康，否认高血压病、糖尿病等其它特殊病史。辅助检查：血常规和 PCT 及 IL-6 变化趋势入院诊断：1. 急性心力衰竭 心功能 III 级（NYHA 分级），2. 二尖瓣后叶瓣下腱索断裂，3. 二尖瓣重度反流，4. 肺部感染。诊疗计划：患者入院时心电监护提示血压为 173/125 mmHg，进一步完善醛固酮、ACTH、肾上腺等相关检查搜索病因，暂予硝苯地平控释片联合培哚普利叔丁胺控制血压；患者间断咳嗽、咳痰，血象等感染指标高，结合院外胸部 CT 检查结果，考虑肺部感染，予以头孢曲松抗感染治疗，同时复查相关炎症指标等。经过两周的心衰纠正、血压控制和抗感染等治疗后，患者病情稳定，一般情况良好，精神、睡眠良好，饮食及二便正常，未诉咳嗽咳痰、胸闷气短、头晕头痛、腹痛腹胀等不适，查体：生命体征平稳，神志清楚，查体合作，胸廓无畸形，胸壁无静脉曲张，胸骨无压痛，双侧肺部呼吸运动正常，肋间隙无增宽，语颤正常，叩诊清音，呼吸规整，双肺呼吸音稍粗，未闻及干湿性啰音。心前区无隆起，心尖搏动位置正常，心律齐，心音正常，二尖瓣听诊区可闻及病理性杂音，无心包摩擦音，无异常血管征。腹部平坦，触诊腹壁柔软，无压痛，无反跳痛，Murphy 征阴性，双下肢无凹陷性水肿。完善术前心脏超声和冠脉 CTA 检查。2024 年 10 月 31 日无痛常规经食管超声心动图（补录报告）：二尖瓣后叶腱索断裂伴脱垂致中-重度关闭不全。2024 年 11 月 17 日：冠状动脉 CT 成像：冠脉 CTA 未见异常征象，请结合临床。2024 年 11 月 18 日：上午危急值报告: 白细胞计数 1.44 10^9/L，嗜中性粒细胞计数 0.1 10^9/L（见上图），立即查看患者: 一般情况可，无畏寒、发热，无胸闷、气紧，无心慌、心悸等不适。请血液科协助诊治，并复核血常规。2024 年 11 月 18 日：下午危急值报告: 嗜中性粒细胞计数 0.1×10^9/L 立即查看患者: 一般情况良好，未诉特殊不适，血液科会诊意见：病史敬悉。患者血常规提示白细胞减少伴中性粒细胞降低至 0.1×10^9/L，结合患者病情建议予粒细胞击落刺激因子 300 μg IH bid 5-7 天治疗。同时与患者及家属沟通，密切观察患者病情变化。2024 年 11 月 19 日：上午 8 点危急值报告: 嗜中性粒细胞计数 0.01×10^9/L（见上图）仍进行性下降。立即查看患者: 一般情况良好，轻微发热伴头痛、肌肉酸痛，继续予人粒细胞刺激因子注射液升粒细胞处理，密切观察患者病情变化。2024 年 11 月 19 日：上午 9 点接到危急值报告: 嗜中性粒细胞计数 0.03×10^9/L 降钙素原（PCT）0.369 ng/mL，白介素 6 315.78 pg/mL 立即查看患者: 患者一般情况可，轻微发热伴头痛、肌肉酸痛，无胸闷、气紧，无心慌、心悸等不适。再次请血液科会诊，并全院讨论协助诊疗。2024 年 11 月 20 日血液科再会诊：病史敬悉。患者使用 G-CSF 后出现头痛、肌肉酸痛伴发热等不适，建议停用，进一步完善骨髓涂片检查。2024 年 11 月 20 日 MDT（心血管内科、感染科、血液科和临床药学科）：结合患者临床表现及试验检查，暂不考虑感染性心内膜炎；患者自诉使用人粒细胞因子注射后出现高烧伴寒战，予暂停人粒细胞刺激因子，建议行骨髓穿刺等检查，患者拒绝；动态复查 PCT 等炎症指标、心脏超声等；患者重度粒细胞缺少伴高热，PCT 和 IL6 较前有升高，予以头孢吡肟抗感染治疗；同时完善流感病毒、新冠病毒、EB 病毒，TORCH，淋巴细胞亚群、免疫全套及血培养+NGS 等检查，明确原因。2024 年 11 月 21 日：危急值报告: 嗜中性粒细胞计数 0.02×10^9/L，白细胞计数 0.63 ×10^9/L 提示中性粒细胞及白细胞仍低。流感病毒、新冠病毒、TORCH、EB 病毒均为阴性。降钙素原（PCT）0.525ng/mL 较前升高，白介素 6 212.05pg/mL 较前降低。（见上图）心脏超声：二尖瓣后叶稍脱垂致中-重度反流、左心房增大、左室壁稍厚、心动过速、左室收缩功能测值见上。立即查看患者：患者一般情况可，仍有发热，未诉特殊不适。处置计划: 请血液科会诊协助诊疗，再次建议行骨髓穿刺明确病因。2024 年 11 月 21 日血液科会诊意见：病史获悉，我科再次会诊该患者，结合病史及多次血常规等结果分析，目前患者粒细胞缺乏考虑系继发因素引起可能。发热考虑与药物（粒细胞刺激因子）相关，同意停用，再次使用类似药物再次出现发热等副反应可能性大，故暂不建议使用。再次建议行骨髓穿刺筛查血液原发疾病。患者 PCT 较前升高，考虑合并感染，建议请临床药学科会诊，是否升级抗菌药物。2024 年 11 月 22 日感染科会诊：病史敬悉。患者发热，咳嗽。外周 T 细胞可，免疫全套阴性。结合胸部 CT，建议：完善干扰素释放试验，动态观察胸部 CT 情况。EB 病毒核心抗原 IgG 抗体 110U/mL，EB 病毒衣壳抗原 IgG 抗体 721U/mL。不除外 EBV 感染，可完善 EBV-DNA 检查，治疗上继续抗感染，动态观察体温，PCT 等变化。2024 年 11 月 22 日查房，患者现生命体征平稳，精神、睡眠良好，饮食及二便正常，患者诉昨日发热，最高温度 39℃，服用布洛芬混悬液后体温恢复正常，其余未诉头痛、肌肉酸痛、腹痛腹胀、胸闷气短、恶心呕吐等不适，查体：胸廓无畸形，胸壁无静脉曲张，胸骨无压痛，双侧肺部呼吸运动正常，肋间隙无增宽，语颤正常，叩诊清音，呼吸规整，双肺呼吸音稍粗，未闻及干湿性啰音。心前区无隆起，心尖搏动位置正常，心律齐，心音正常，二尖瓣听诊区可闻及病理性杂音，无心包摩擦音，无异常血管征。骨髓穿刺处敷料固定在位，未见明显渗血渗液。辅助检查：嗜中性粒细胞 1.26×10^9/L 较前升高（见上图）。骨髓涂片提示粒细胞成熟障碍。2024 年 11 月 23 日血液科会诊：病史敬悉，患者复查血常规提示白细胞上升，骨髓涂片提示粒细胞有成熟障碍。结合患者病史，考虑继发于感染所致的粒缺可能性大，建议积极搜寻感染灶。2024 年 11 月 23 日查房：患者一般情况良好，精神、睡眠良好，饮食及二便正常，患者诉发热情况较前明显缓解，其余未诉头痛、肌肉酸痛、腹痛腹胀、恶心呕吐、畏寒发热等不适，查体：胸廓无畸形，胸壁无静脉曲张，胸骨无压痛，双侧肺部呼吸运动正常，肋间隙无增宽，语颤正常，叩诊清音，呼吸规整，双肺呼吸音稍粗，未闻及干湿性啰音。心前区无隆起，心尖搏动位置正常，心律齐，心音正常，二尖瓣听诊区可闻及病理性杂音，无心包摩擦音，无异常血管征。穿刺处敷料固定在位，未见明显渗血渗液。2024 年 11 月 24 日辅助检查：血培养+NGS 结果阴性。血白细胞 13.28×10^9/L，嗜中性粒细胞 8.8×10^9/L，淋巴细胞 17.2% 单核细胞 1.73×10^9/L，嗜碱性粒细胞 0.07×10^9/L。患者一般情况良好，未诉发热头痛等不适。2024 年 11 月 28 日：后面几天患者白细胞和中性粒细胞计数进一步升高，未再发热，予停用头孢吡肟，予出院调养，择期来院手术。2024 年 12 月 11 日电话回访患者，一般情况可，无任何不适症状，复查血常规正常。支持点：患者有粒细胞减少伴发热，监测 PCT 和 IL6 有升高；不支持点：流感病毒、新冠病毒、TORCH、EB 病毒均为阴性，心脏超声未见赘生物，肺部症状明显好转，影像未见确切感染灶。且未查见其它确切感染灶；1）血液系统疾病：骨髓涂片仅提示粒细胞成熟障碍。排除了血液系统疾病。2）药物方面：患者是在 2024 年 11 月 17 日检查冠状动脉 CT 成像即冠脉 CTA 后第二天即 2024 年 11 月 18 日上午出现危急值报告: 白细胞计数1.44×10^9/L，嗜中性粒细胞计数0.1×10^9/L，我们把重点放在了造影剂碘海醇，推测其可能性大；而另一个可疑药物头孢曲松，因停药时间 2024 年 11 月 12 日距离发生粒细胞减少时间已过 1 周，结合其 PK/PD 特点似乎不太可能，可能性小。但遗憾的是患者停用后 1 周内未监测血常规，所以仍然不除外。查阅说明书：碘海醇说明书 [1] 未见有引起粒细胞减少的报道；头孢曲松说明书 [2] 有引起粒细胞减少的报道。问题 2：人粒细胞刺激因子注射液会引起粒细胞减少吗？患者 18 日出现粒细胞重度减少，经血液科会诊后给予了人粒细胞刺激因子注射液 300μg IH bid 处置，次日患者自诉使用人粒细胞刺激因子注射液后出现了发热和头痛、全身肌肉酸痛，且复查粒细胞未见升高，甚至出现更低的现象。那么是人粒细胞刺激因子注射液引起的粒细胞再次下降还是患者粒缺状态诱发感染所致呢？会不会是一个巧合？人粒细胞刺激因子注射液说明书 [3] 有报道出现发热，骨痛、背痛和头痛常见，有出现血小板减少报道，但未有起粒细胞减少报道。问题 3：患者粒细胞缺乏伴发热，一般情况可，要不要抗感染治疗？粒细胞缺乏时由于免疫功能低下，炎症相关临床症状和体征常不明显，病原菌及感染灶也不明确，发热有可能是感染的唯一征象。如未及时给予恰当的抗菌药物治疗，易合并感染，表现为畏寒或寒颤高热等，容易出现各系统感染、败血症、感染性休克，甚至出现多器官衰竭，严重时有可能危及生命，感染相关死亡率高。所以结合患者病情和相关指南 [4]，我们积极按感染性疾病处置，给予了头孢吡肟抗感染治疗。外周血白细胞/粒细胞计数降低一般见于感染（伤寒和副伤寒沙门菌感染、病毒感染等）、某些血液系统疾病（再生障碍性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓增生异常综合征等）、患者接受放疗或化疗后等情况。但药物引起的白细胞/粒细胞减少也不容忽视，积极寻找病因是关键。本例患者推测药物（碘海醇）引起初次粒细胞减少可能性大，结合骨穿报告推测可能机制为药物引起机体发生自身免疫反应，导致白细胞/粒细胞破坏增多，同时免疫复合物又可以导致白细胞/粒细胞成熟受阻，最终导致白细胞/粒细胞降低。
[1]碘海醇注射液说明书（浙江天瑞药业有限公司），更新日期2010年10月1日；[2]注射用头孢曲松钠（山东鲁抗医药股份有限公司），更新日期2022年10月14日；[3]人粒细胞刺激因子注射液（北京双鹭药业股份有限公司），更新日期2021年12月7日；[4]中华医学会血液学分会,中国医师协会血液科医师分会.中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南(2020年版).中华血液学杂志, 2020,41(12): 969-978.
