Volume 5 | Article ID 0038 |
一种替代的疫苗接种方法利用抗原激活体内的抗原递呈细胞（Antigen Presenting Cell, APCs）。癌症疫苗的抗原形式多样，涵盖了肿瘤细胞裂解物、DNA、RNA、肽和蛋白质等。其中，基于肽的癌症疫苗因其结构明确、易于通过化学方法生产而独具优势。本文系统讨论了基于肽的癌症疫苗设计和评估中的关键考虑因素，包括肿瘤抗原的选择、影响癌症疫苗效率的机制、传递平台的开发、佐剂的整合、给药途径和临床前评估模型等。
1.肿瘤抗原的选择
肿瘤抗原是癌症疫苗的关键组成部分，分为肿瘤相关抗原（Tumor-associated Antigens, TAAs）和肿瘤特异性抗原（Tumor-specific Aantigens TSAs）。TAAs适合开发通用、经济高效的治疗方法，然而，TAAs并非只在肿瘤细胞上表达，这可能会导致其在健康组织中产生毒性。TSAs是肿瘤体细胞中独家表达的一类抗原，更具免疫原性，对MHC分子具有更好的亲和力。随着新一代测序和生物信息学的进步，新抗原在制造个性化癌症疫苗中变得越来越重要。通过收集患者样本并使用新一代测序技术鉴定突变，算法和计算方法可用于预测个性化疫苗的新表位。目前，多种肽的新抗原疫苗已进入临床试验。
2.影响基于肽的癌症疫苗效率的机制
APC是癌症疫苗的主要细胞靶点，它们在淋巴结（Lymph Nodes, LNs）中发挥着重要的关键作用，负责摄取、处理和呈递肿瘤抗原给免疫原始T细胞，从而产生特异性T细胞，激活的T细胞后在血液循环中寻找目标并发起抗肿瘤反应。在设计有效的肽基癌症疫苗时，需充分考虑淋巴结运输、树突状细胞（Dendritic Cells, DCs）摄取、交叉呈递以及辅助剂的加入等多个方面（图1）。
3.增强交叉呈递的策略
为了提升癌症疫苗的交叉呈递效率，科学家们探索了多种策略，包括利用pH响应性生物材料破坏内体膜、利用反应性氧化物促进抗原释放、直接细胞质递送、针对跨呈递DCs的定位以及增强交叉呈递的佐剂等方法（图2C)。其中，利用pH响应型生物材料破坏内体膜是一种有效的方法，由于基于肽的疫苗制剂通常通过内吞作用进入细胞，因此它们需要逃离内体并到达细胞质区，以便通过MHC I类途径呈递给CD8 T细胞。随着内体成熟为溶酶体，pH值逐渐下降，激活溶酶体酶(图2A)。目前，各种生物材料已经被设计用于利用内体溶酸体系统内的酸化作用，从而促进pH响应型生物材料的发展（图2B）。
4.设计疫苗佐剂时的注意事项
疫苗佐剂在提升疫苗抗原特异性反应中扮演着举足轻重的角色，特别是对于基于肽的癌疫苗而言，其重要性更为突出。由于肽抗原自身通常缺乏免疫原性，因此需要借助佐剂来增强其免疫效果。然而，传统的佐剂如铝盐和IFA虽然在一定程度上能够发挥作用，但其效果相对有限，且更倾向于促进Th2反应，这在癌症疫苗的应用中并不理想。近年来，研究者们开始探索新型佐剂，如TLR激动剂和STING激动剂。这些新型佐剂能够通过刺激机体产生促炎细胞因子来显著增强免疫反应，为癌症疫苗的开发提供了新的思路。然而，这些佐剂也存在潜在的风险，例如可能在系统循环中产生高水平的促炎细胞因子，从而引发不必要的副作用。因此，为了开发有效的疫苗佐剂，需要统筹考虑控制佐剂的输送、优化佐剂与抗原的联合输送以及探索多种佐剂组合的可能性。
5.疫苗的给药途径
6.癌症疫苗的评估
作为一种新型癌症免疫疗法，基于肽的癌症疫苗展现出巨大的潜力。通过生物信息学和机器学习的发展，可以选择和个性化新抗原，为不同患者提供最佳护理。新的递送平台的发展增强了抗原的传递和呈递，改善了抗原特异性T细胞反应和抗肿瘤效率；而新的辅助剂增强了免疫反应，进一步增强了癌症疫苗的活性。然而，大多数癌症疫苗仍处于临床前阶段，需要更多研究来识别能够有效结合MHC分子且特异于肿瘤的抗原，从而推动癌症疫苗进入临床阶段。癌症疫苗可能需要与传统的癌症治疗方法结合，如化疗或放疗，以诱导癌细胞死亡并释放抗原以进一步增强免疫反应。此外，优化疫苗佐剂的剂量、时间和组合对于开发更有效的癌症疫苗并将其转化为临床疗法至关重要。
总之，对基于肽的癌症疫苗从抗原选择、递送平台研发、佐剂整合、给药途径优化乃至临床前评估模型等一系列关键要素的精心设计与优化，科学家们正在逐步破解制约疫苗效率的重重难关。这一系列的研究成果无疑为未来的癌症疫苗研制带来了希望之光，让我们期待这些前沿技术早日转化为临床上切实可行的治疗方法，为广大癌症患者带来福音。
原文链接：
https://spj.science.org/doi/10.34133/bmef.0038
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