Volume 5 | Article ID 0047 |
1899年，威廉·科利使用细菌衍生药物—科利毒素（Coley’s Toxin）治疗肉瘤，这拉开了肿瘤免疫治疗序幕，也预示着利用微生物对抗癌症的无限可能。虽然基于细菌的免疫疗法（如卡介苗疫苗）在治疗癌症和降低复发率方面表现出显著效果，但这些细菌制成的药物因高毒性限制了其广泛的临床应用。为了跨越这一障碍，科学家们采用了基因工程技术，通过去除细菌的致病因子并整合特定的遗传元素，使得这些改造后的细菌能够在保证安全性的同时，进一步增强其抗肿瘤能力。这些基因工程细菌就像是被赋予了“超能力”的战士，它们能够在人体内寻找并攻击癌细胞，同时激发机体的免疫反应，从而实现对癌症的有效治疗（图1A）。
除了基因工程细菌本身，它们的衍生物，如外膜囊泡（Outer Membrane Vesicles, OMVs）和纳米囊泡（Nanovesicles，NVs），也展现出了巨大的癌症治疗潜力。这些衍生物是由细菌分泌或经过特定修饰合成的微小囊泡，它们能够携带并传递抗癌药物、免疫刺激因子等生物活性物质，从而实现对癌症的精准打击。OMVs作为细菌的一种自然分泌物，不仅具有良好的生物相容性和低免疫原性，还能有效地将药物输送到肿瘤细胞内部，实现靶向治疗（图1B）。然而，工程化OMVs始终面临剂量挑战，过高剂量的OMVs会导致全身免疫过度激活。在OMVs基础上，科研人员提出了纳米囊泡（NVs），NVs具备多功能性，能激发全面且选择性的免疫反应。通过膜杂交、细菌生物矿化等手段，NVs可以在确保疗效的剂量下减轻药物的副作用，还可以通过对物质的其他修饰增强对肿瘤病变区域的治疗效果。因此，NVs作为一种温和但治疗有效的生物材料，可以克服天然OMVs面临的剂量挑战。
基因工程细菌及其衍生物在癌症免疫治疗中的优势显而易见：它们能够主动追踪并消灭癌细胞，实现治疗的精准性与高效性；它们能够激发机体自身的免疫反应，构建长期且持久的抗肿瘤屏障；更重要的是，它们展现出良好的生物安全性，减少了传统治疗带来的副作用与风险。
当然，任何前沿技术的临床应用都伴随着挑战。基因工程细菌及其衍生物在安全性、有效性、制备成本及治疗方案优化等方面仍需深入探索与突破。但正是这些挑战，激发了科研人员的不懈追求与创新动力。随着科技的飞速发展与研究的不断深入，我们有理由相信，基因工程细菌及其衍生物将成为癌症免疫治疗的重要力量，为更多癌症患者带来福音。
作者介绍
于晨，深圳湾实验室肿瘤研究所特聘研究员，课题组长。主要的研究方向为基因编辑、基因表达调控、表观遗传学编辑及合成生物学等技术，开发精准调控靶细胞命运与功能的新型基因疗法，开创肿瘤免疫治疗的新局面。于晨博士将CRISPR技术应用于细胞生物学，取得了一系列重要成果。以第一作者和共同第一作者在Cell Stem Cell、Blood、Cell Chemical Biology等国际高水平期刊发表多篇论文，发表论文累计被引用超过1300次。
撰写：张宏
审核：孙敏轩、刘萍萍
原文链接：
https://spj.science.org/doi/10.34133/bmef.0047
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