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Volume 5 | Article ID 0040 |
https://spj.science.org/doi/10.34133/bmef.0040![]()
近日，东南大学生物科学与医学工程学院杨芳教授团队在Science 合作刊BMEF上发表题为“Controllable Thrombolysis Using a Nanobubble-Imaging-Guided rtPA Targeted Delivery Strategy ”的文章。血栓性疾病（如急性心肌梗死、肺栓和缺血性脑卒中等）是全球范围内频发的严重疾病，血栓引起的血管栓塞可导致严重的组织损伤和器官衰竭，对患者的生命安全构成巨大威胁。血栓性疾病的早期诊断和及时治疗尤为重要，其中，纳米医学的兴起为血栓性疾病的诊断和治疗带来了全新的策略和方法。例如，利用靶向血栓的纳米气泡、微泡、纳米探针以及纳米血小板等技术，科学家已经在诊断和治疗方面取得了显著的成果。然而，当前纳米医学在血栓性疾病治疗中的应用仍受限于载体的生物安全稳定性、诊断精准性以及临床转化等问题。
为解决当前纳米医学在血栓性疾病治疗方面存在的相关问题，杨芳教授团队设计和制造出一种新型多功能纳米载体：S1P@CD-PLGA-rtPA NBs（S1P是一种具有血栓形成靶向作用的物质；CD：环糊精，具有独特的包封性能；rtPA：重组组织型纤溶酶原激活剂，临床上一线溶栓药物；NBs：纳米气泡 ），将血栓靶向成像和超声介导的药物递送相结合，用于血栓性疾病的靶向诊断和治疗。
1.S1P@CD-PLGA-rtPA NBs的表征
研究团队首先对S1P@CD-PLGA-rtPA NBs进行了全面的表征。利用动态光散射、扫描电子显微镜、透射电子显微镜以及红外吸收光谱等技术手段，研究团队深入探究了该纳米载体的结构特征、理化性质和组成成分（图1A-1E）。值得一提的是，该纳米载体在PBS和含有10% FBS的环境中存放七天后，依然保持着良好的稳定性，其粒径、Zeta电位以及PDI均未发生显著变化（图1F-1H）。
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图 1.S1P@CD-PLGA-rtPA NBs的表征情况
2.S1P@CD-PLGA-rtPA NBs的体外研究为研究S1P@CD-PLGA-rtPA NBs的功能，研究团队进行了详尽的体外实验研究。首先，研究团队探究了S1P@CD-PLGA-rtPA NBs的体外超声成像效果，实验结果表明该纳米材料显著增强了超声波的反射和散射能力（图2A-2C）。体外生物安全性评估的结果显示S1P@CD-PLGA-rtPA NBs对大鼠颈动脉内皮细胞无毒害作用，显示出良好的生物相容性（图2D-2F）。在进一步的研究中，研究团队探索了体外rtPA从NBs中的释放特性，结果发现外部超声波能够有效促进rtPA的快速释放（图2G-2H）。最后，研究团队进行了体外溶栓实验以全面评估不同处理组的溶栓效果，实验结果表明：当S1P@CD-PLGA-rtPA NBs与外部超声波结合使用时，展现出了最佳的体外溶栓效果（图2I）。
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图 2.S1P@CD-PLGA-rtPA NBs的体外超声成像增强、生物安全性、体外释放和体外溶栓的表征。3.S1P@CD-PLGA-rtPA NBs的体内实验为了进一步验证S1P@CD-PLGA-rtPA NBs的功能，研究团队进行了一系列的体内验证实验。首先，研究团队探讨了S1P@CD-PLGA-rtPA NBs在大鼠模型中对血栓的靶向成像。通过在大鼠模型中进行肠系膜动脉和下腔静脉血栓形成实验，研究了S1P@CD-PLGA-rtPA NBs对动脉和静脉血栓的靶向性质。实验结果表明，S1P@CD-PLGA-rtPA NBs能够快速、稳定地靶向血栓区域，提高血栓区域的红色荧光强度。在下腔静脉血栓模型中也观察到类似的结果，证明了S1P@CD-PLGA-rtPA NBs在大鼠下腔静脉血栓上具有良好的靶向效果（图3）。研究团队还通过病理切片研究了S1P@CD-PLGA-rtPA NBs对血栓靶向效应的机制，结果显示，S1P@CD-PLGA-rtPA NBs通过与S1PR1的特异相互作用，从而能够迅速、稳定地靶向血栓区域（图4）。
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图 3.大鼠模型中 S1P@CD-PLGA-rtPA NBs 的体内血栓形成靶向成像。![]()
图 4. 大鼠血栓切片中S1PR1免疫荧光染色以及其与S1P@CD-PLGA-rtPA纳米泡的共定位。随后，研究人员对S1P@CD-PLGA-rtPA NBs的体内分布和安全性进行了评估，实验结果显示这种纳米气泡主要分布在肾脏和肝脏，并具有良好的生物安全性（图5）。![]()
图 5.S1P@CD-PLGA-rtPA NBs在大鼠体内分布及安全性评价。最后，研究人员探讨了S1P@CD-PLGA-rtPA NBs在大鼠血栓形成中的靶向效果和联合超声溶栓治疗的作用。实验结果显示，S1P@CD-PLGA-rtPA NBs具有良好的溶栓效果，特异性靶向血栓并释放rtPA（图6A-6D）。此外，体外超声能够促进rtPA的释放，并增强溶栓效果，S1P@CD-PLGA-rtPA NBs联合体外超声的靶向溶栓策略显示出最佳的溶栓效果，血栓面积显著减少（图6E-6H）。![]()
图 6.在大鼠模型中通过 S1P@CD-PLGA-rtPA NB 结合超声进行体内靶向溶栓。本研究设计并构建了一种新型纳米载体—S1P@CD-PLGA-rtPA，这种纳米载体具有稳定性、良好的生物安全性和出色的超声增强溶栓效果。通过S1P-S1PR1的特异性相互作用，该纳米载体实现了对大鼠血栓的靶向。在此基础上，通过结合血栓靶向成像和超声介导的药物传递，可以充分利用气泡载体的声学响应特性，从而构建出一种用于血栓靶向治疗诊断的新型多功能纳米载体，这一创新性的研究成果有望在未来应用于血栓性疾病的靶向诊断和治疗领域，为医学界带来重要的突破和进步。 本文的通讯作者是东南大学生物科学与医学工程学院杨芳教授，主要的研究方向为新型微纳气泡和智能化脂质体的制备及超声诊治研究；基于超声微气泡的多模态诊疗一体化靶向药物输运系统的研究；多模态影像联合监测下对肿瘤、心脑血管疾病的靶向诊治应用研究等，在包括Adv. Mater.，ACS Nano, Adv. Funct. Mater.，Theranostics, Small，Biomaterial，J. Control. Release等SCI期刊上发表相关学术论文50余篇。
撰写：张宏
审核：孙敏轩、刘萍萍
https://spj.science.org/doi/10.34133/bmef.0040
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BMEF (《生物医学工程前沿》)是中国科学院苏州生物医学工程技术研究所(SIBET CAS)与美国科学促进会(AAAS)/Science合作出版的开放获取国际学术期刊。期刊旨在为生物医学工程这一交叉学科提供一个高效的交流平台，以推动领域内的科学家、工程师和临床医学专家及时地交流，共同促进人类健康。期刊关注在致病机理研究和疾病预防、诊断、治疗及评估方面取得的突破性进展，包括概念、设备、材料、组织、过程和方法等。目前，BMEF 已陆续被DOAJ、CNKI、INSPEC、PubMed Central、Scopus、ESCI、Ei Compendex等知名学术数据库收录，并将于2024年获得首个影响因子。https://spj.science.org/journal/bmef/https://www.editorialmanager.com/bmef/
