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工业4.0，也称为第四次工业革命（4IR），将导致制造业的数字化转型。它受到数据和连接的激增、分析的进步、人机协作以及机器人技术的增强等变革趋势的推动。
生物制药制造商也高度重视自动化和数据分析，以拥抱工业4.0。最终目标是打造自动化智能工厂，其中流程操作和控制决策在无人监督的情况下执行。这样的设置具有多种优势，例如能够执行计算机优化，作为深入了解底层物理化学过程的一种手段，并减少所需的实验数量，确保设计空间中的过程运行，实时监测、过程诊断和预测。工业 4.0 的实施预计将节省设计最佳流程的时间和成本，防止批次损失并保持产品质量的高度一致性。
生物制药行业仍处于从手动操作向自动化操作过渡的过程中，从而提供了融入工业 4.0 的机会。早期的工作表明，数字解决方案的实施过程中遇到了多种挑战（表1）。显然，迫切需要在工艺开发、制造和质量保证 (QA) 的初始阶段纳入数字解决方案。
PART/1
工艺开发中的数字化
对于任何生产工艺来说，都有两个关键属性，即科学知识和技术诀窍。科学知识包括工艺开发和验证，而技术知识则涉及工艺定义和商业生产放大。多个组织需要协作以了解经济和工艺限制，然后提供专注于新模型开发以及现有模型验证和更新的数字解决方案。此练习涉及集成信息流、制造和自动化，以提供最佳的商业工艺。
数字化正在推动从纸质记录向数字化中央数据库的转变，使数据存储和处理更加系统化和高效。这反过来又促进了跨产品、工艺或规模的知识转移。这种知识转移可以通过机械、统计、机器学习或混合的过程模型进行。数字孪生作为数据采集的潜在来源正变得非常流行。在新的范式中，工艺开发之后是测试和学习，其中学习是由人工智能进行的。该设备可以使用传感器和执行器与相应的数字孪生体连接，以便将实时数据馈送到数字孪生体，并且可以利用计算机预测来控制设备。通过将数据转化为智能支持决策工具，可以轻松实现过程分析技术 (PAT) 和质量源于设计 (QbD) 以及工业 4.0 的长期监管举措。
在上游工艺中，研究人员已经证明了自动化在微型生物过程中的价值。在微型细胞培养中，采用微孔板和深孔板等缩小模型，而摇管/烧瓶广泛用于哺乳动物培养。然而，这些系统中的大多数缺乏或最多只能提供有限的过程监视或控制能力。研究人员试图创建机械模型，可以预测主要过程变量对关键质量属性 (CQA) 的影响；然而，由于这些机械模型复杂且缺乏准确性，制造商很少使用它们。因此，基于各种机器学习技术的简单数据驱动的动态过程模型在行业中更常用。在过去的十年中，制造商越来越多地使用混合模型，因为它们可以提供更好的模型精度和可靠性，并与工业 4.0 保持一致。
在下游工艺装置的运行中也进行了类似的研究。数据驱动模型已用于预测产品回收和优化。最近，结合了机械建模和数据驱动建模的混合建模方法已被证明可以提供多种好处。对于层析，将来自传感器的数据与工艺的 CQA 相关联已被证明可以改进 CQA 预测，误差小于 5%。在两柱捕获层析中，可以使用基于模型的自适应控制策略获得动态控制，从而使工艺收率超过 85%。来自高效液相色谱 (HPLC) 的数据与层析设备相结合，可实现控制决策。此外，还可以获得最终所需的电荷变体组成。对于流穿层析，塔板模型、质量平衡模型和一般速率模型可用于捕获相、生成穿透曲线并预测产物浓度。这些模型可以在 MATLAB、CADET 或 ChromX 平台中进行编码，有助于生成可转化为可操作控制决策的见解。
对于连续工艺中的动态入线 pH 调节，通过预测层析漂洗和洗脱步骤之间的 pH 曲线，采用基于模型的控制策略，从而促进捕获层析与病毒灭活操作的集成。对于制剂，可使用预测单程切向流超滤 (SPTFF) 体积浓缩系数的模型来开发实时自动监测和控制解决方案。在案例研究中，我们发现将分布式控制系统与传感器和控制元件集成提供了一种在连续生产中实施 QbD 和 PAT 的方法。除了工艺开发之外，模型还可以通过在多种场景下模拟工艺过程、识别关键模式和不一致来帮助扩大工艺规模。在过滤的情况下，Aspen Custom Modeler 软件已用于生成用于模型预测控制的机械模型或混合模型。这些模型可以捕获趋势并预测跨膜的体积流量、通量和压力。
PART/2
制造数字化
在生物制药行业，分布式控制系统（DCS）和带有SCADA系统的可编程逻辑控制器（PLC）是两种常用的自动化平台。DCS 具有集中设定点管理、控制和数据采集功能。PLC/SCADA 平台对机组操作进行本地控制，并进行集中设定点管理和数据采集。
其中一个名为 Orbit 的软件（基于 Python）程序就像数字孪生一样，为具有监控、模拟和图形可视化等额外功能的集成系统提供定制的实时控制解决方案。它有两层，一层用于通信，一层用于实时执行，以及具有定义协议的多个单元。每个单元与一个系统通信，单元之间的通信由实时内核处理。更常见的方法是将DCS与PLC/SCADA相结合，设计一个平台，可以自动进行数据预处理和分析，减少人为干预，自动化过程控制，并执行故障检测，以提高工艺效率。
PART/3
质量保证/质量控制的数字化
数字化也影响着质量保证和质量控制。它的实施带来了更高的质量标准和效率。它有助于提高工艺链的透明度和可追溯性，自动化数据采集和管理，并提高平台的可见性。在生物制药制造过程中，遵守法规至关重要。适用于数字化工作的重要 FDA 指导文件之一是《联邦法规》第 21 章第 11 部分（电子记录；电子签名）。本文档涉及所获取的过程数据的维护。此外，QbD 和良好制造规范条例要求在虚拟工艺设计及其监管机构接受方面明确数字化方法；知识产权和信息技术安全；以及应对监管障碍的可能方法。
PART/4
展望
生物制药行业正在拥抱工业 4.0 并进行数字化，希望缩短产品上市时间并提高工艺效率、产量和生产力。然而，在制造车间的广泛采用还有待成功，并且需要成功解决一些主要挑战。实施数字解决方案需要多个职能部门和专家之间的密切合作。监管机构也正在熟悉数字化的各个方面，只有这样才能提出有效的指导。因此，目前需要设计灵活、模块化和敏捷的流程，并制定在开发阶段实施 PAT 解决方案的策略。
需要指出的是，生物制药行业尚未完全采用自动化系统，这是工业3.0的要求，因此也将成为工业4.0的要求。到目前为止，大多数针对开发数字孪生、基于模型的控制和软传感器的研究工作都集中在单个单元的操作上。需要以标准数据格式集中在单元操作、传输和存储之间建立顺畅的通信。目前，这是一项需要大量人工干预的活动，部分原因是工艺和分析设备供应商缺乏标准。物联网和云计算等举措为数字化提供了有趣的可能性。
尽管面临诸多挑战，但有充分迹象表明该行业正在朝着正确的方向发展。研究人员越来越多地探索数字孪生和高级数据分析在生物制药制造中可以发挥的作用。此外，减少人为干预的一次性技术正在得到采用。开发具有自动化过程控制、过程诊断和预测功能的网络物理生产系统，通过外部平台通知操作员过程的进展情况，已被证明是这一转变的有效推动者。
来源：A.S.Rathore, S.Nikita, Digitalization: The Route to Biopharma 4.0. Biopharmaceutical International, 2023.
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