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编者按
本周，《自然》系列期刊发布了“人类肿瘤图谱网络计划（HTAN）”的论文合集。学术经纬在第一时间与读者分享了相关内容（详见：今日《自然》专题：开创肿瘤研究新时代！12篇论文齐发，3D图谱揭示六大癌症的起源与演变）。这一专题为肿瘤结构和细胞相互作用提供了全面分析，对多种癌症的起源、转移、耐药性的发展提出了新发现。其中，胡政/贺雄雷/何真团队合作团队关于结直肠癌起源的研究论文，首次揭示了肿瘤从多克隆向单克隆转变的早期演化新模式。多位专家指出，这一发现对肿瘤早期诊断和干预具有指导意义。在今天的文章中，我们带来了详细解读和专家点评。
中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所胡政研究员、中山大学生命科学学院贺雄雷教授和中山大学第六附属医院何真教授为本文共同通讯作者。中国科学院深圳先进技术研究院助理研究员逯召莲博士、莫珊兰博士；中国科学院深圳先进技术研究院-澳门大学联合培养博士研究生解铎；中山大学博士研究生翟相威、博士后邓善俊博士为论文的共同第一作者。
这项研究标志着对肿瘤早期演化过程的认知跃上新台阶。该研究首次提出了从多克隆到单克隆转变的早期肿瘤演化模式，并揭示了这一过程中的细胞间通讯与微环境变化的重要作用机制。这一发现不仅突破了经典的单克隆起源理论，还拓展了我们对肿瘤异质性起源及其演化的理解，为精准医学的早期干预策略开辟了新的方向。
肿瘤的多克隆起源现象在该研究中得到了首次系统性证实。通过高分辨率细胞谱系示踪技术和单细胞转录组测序，研究团队在小鼠模型和人类癌前病变组织中观察到，早期肿瘤病变往往具有多个独立的细胞克隆来源，这些克隆在肿瘤发生的早期阶段通过细胞间的通讯和合作共同推动病变进展。随着肿瘤的发展，这些多克隆逐渐被一个优势克隆所替代，转变为单克隆肿瘤，这种动态转变过程在基因组水平和微环境相互作用中表现得尤为显著。这一机制的解析为肿瘤的分期、预测与个体化治疗策略提供了新的理论基础。
从精准医学的角度来看，这一发现对肿瘤早期诊断和干预具有重要意义。传统的早期肿瘤筛查主要依赖于检测单一驱动突变的标志物，然而这种方法在多克隆起源的肿瘤中可能具有局限性。本研究所揭示的多克隆起源和细胞间通讯机制，提示我们需要关注多种基因突变和细胞互作网络，从而识别出具有进展潜力的多克隆病变。这为开发靶向多克隆阶段的干预措施提供了重要依据，例如通过抑制细胞间的通讯通路以阻止肿瘤演化的策略。
总而言之，此项研究为肿瘤早筛、预防和个体化干预提供了全新思路。通过深入理解肿瘤早期演化的基因组学特征，我们有望实现更为精准的早期癌前病变检测和风险预测，推动肿瘤精准医学向前迈进，为肿瘤防治提供科学依据。
吴仲义（中山大学讲座教授，台湾“中央研究院”院士，前芝加哥大学进化生态系主任，前中科院北京基因组所所长）
20世纪70年代Peter Nowell首次系统性地提出了肿瘤的克隆演化学说，认为肿瘤是单一起源、但发展出高度遗传多样性的细胞群体，是在达尔文自然选择驱动作用下的克隆演化过程。这一理论的提出正值分子生物学和遗传学快速发展的时期，诸如DNA测序等技术的迅速崛起，极大推动了人们对于肿瘤生物学、克隆异质性和演化机制的深入认识。
然而，关于肿瘤演化早期的单克隆起源或者多克隆起源假说一直以来备受争论。一方面，基因组测序似乎支持 Nowell 的单克隆起源观点。另一方面，测序数据仅能说明，绝大多数癌细胞属于同一克隆。在细胞竞争之下，其他克隆在肿瘤开始增长之后很难检测到。同时 Field cancerization 的理论也提出相对的看法，即一个可以产生细胞克隆的微环境应该可以产生不止一个细胞克隆。2022 年，中山大学陈冰洁等（Natl Sci Rev , 2022）也支持这个多克隆起源的观点。
近年来，谱系示踪技术等新技术的开发与应用使得肿瘤演化研究进入了全新的阶段。在这篇论文中，胡政、贺雄雷和何真联合团队精巧地利用了谱系追踪的技术，从源头开始观察肿瘤克隆的多起源。他们发现小鼠和人类早期肠癌中普遍存在多克隆起源模式。虽然过去的研究也偶尔发现多克隆起源，胡政等的结论是多克隆起源非常普遍。基本上大幅度扩展了Peter Nowell克隆演化理论的单一起源学说。
胡政等另一个结论是多克隆肿瘤内细胞间似乎以相互合作为主而不是相互竞争。这个论点可以从很多角度思考。合作在进化过程一般仅限于同一基因型。他们的观察是否符合这个常规还不清楚。其背后的驱动机制还需进一步研究。总之，该新理论范式的提出将不仅推动体细胞演化学科的进步，更期待该研究成果为肿瘤的早期诊断和个性化治疗提供新的指引。
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