欧盟拟议的法规为药品和农用化学品带来了不确定的未来，同时也激励人们设计更环保的药品和农用化学品。
今年夏天，吉利德科学公司生产的抗艾滋病药物 lenacapavir 成为新闻焦点。此前，在乌干达和南非进行的一项3 期临床试验中，5300 名女性发现该药物可 100% 有效预防艾滋病。患者每 6 个月注射一次，比每天服用药片方便得多。从各方面来看，它都是一种救命的药物。根据一些定义，它也可以被视为 PFAS 家族的成员。---2024 年 8 月 21 日,美国化学学会PFAS是全氟和多氟烷基物质的缩写，是臭名昭著的“永久化学物质”，通常带有完全由氟原子覆盖的长碳链。数千种此类化合物用于各种产品，包括表面活性剂、不粘和防水涂层以及灭火泡沫。尽管 PFAS 在这些应用中非常有效，但它们有一个令人遗憾的习惯，即在环境中持续存在和积累。有些与负面健康影响有关，例如免疫反应下降、发育问题和癌症。2021 年，即美国食品药品管理局 (FDA) 批准利那帕韦的前一年，国际政策论坛经济合作与发展组织 (OECD) 扩大了对 PFAS 的定义。修订后的定义涵盖了所有“含有至少一个完全氟化的甲基或亚甲基碳原子的氟化物质”。换句话说，一个分子只要有一个碳原子与两个或三个氟原子结合，而不与分子结构中任何其他卤素或氢结合，就属于 PFAS 类别。全氟化碳原子被广泛使用，并深受药物设计师的喜爱。例如，来那卡韦就有三个这样的碳原子，巧妙地嵌在一个更大的复杂结构中。COVID-19 药物尼玛瑞韦（Paxlovid 的一种成分）也有一个这样的碳原子，抗抑郁药氟西汀（百忧解）也是如此。事实上，有数百种药物的结构包括这种特定类型的功能基团，其中包括世界卫生组织基本药物清单上的许多药物。![]()
关键引言：“这完全不科学——他们只是希望将整个 PFAS 类物质排除在外，不被视为 PFAS。”— NRDC 行动基金高级顾问 Erik Olson为什么这很重要：PFAS 化学物质与严重的健康问题和环境破坏有关。将含氟气体排除在监管范围之外可能会让行业逃避责任，从而可能增加公众接触这些有害化学物质的机会。
欧洲化学品管理局于 2023 年提出了一项提案，该提案将有效禁止所有符合 OECD 定义的 PFAS 在欧洲的使用。如果该提案成为法律，预计将于 2027 年某个时候生效。作为回应，欧洲制药工业和协会联合会 (EFPIA)于 2023 年 9 月发表声明，警告称，如此全面的限制将使欧盟的药物开发和制造几乎不可能。圣安德鲁斯大学研究氟化学的有机化学家戴维·奥哈根 (David O'Hagan) 表示：“我认为在不久的将来会发生很多事情。”但他认为，随着化学家、公司和监管机构弄清楚如何区分有害的 PFAS 和有益的药物，事情将“适时平息”。2022 年从百时美施贵宝公司退休的药物化学家尼古拉斯·米恩韦尔 (Nicholas Meanwell) 表示，氟在药物化学领域“在某种程度上被认为是一种魔力”。氟具有很强的吸电子性，但分子也很小，因此它可以在不改变分子整体尺寸的情况下改变分子的电子特性和构象。氟碳键也非常强。“我们在使用氟时可能有点不加区分，”Meanwell 说。据估计，20% 的近期小分子药物含有至少一个氟原子。但 Meanwell 说，这些原子并不是随机使用的。在过去 20 年里，化学家们对氟的性质以及如何策略性地使用它来实现特定性质有了深入的了解。研究人员发现，360 种含氟小分子药物中，有 107 种符合经济合作与发展组织 (OECD) 2021 年全氟和多氟烷基物质 (PFAS) 的定义，而 2018 年只有 5 种符合该定义。策略性放置的氟化功能团可用于微调分子的构象、跨膜能力、效力等。尤其是三氟甲基 (CF3 ) 基团——PFAS 讨论的核心——是调整分子亲脂性和代谢稳定性的常用方法。利那卡韦就是一个很好的例子：Meanwell 说，它的 10 个氟原子（包括两个 CF3基团）很可能是其保护作用持续 6 个月的原因。欧盟的提案适用于任何吨级或以上规模生产的 PFAS，但对通过其他监管程序获得批准的现有药物和农用化学品除外。合成这些药物和农用化学品所需的含氟试剂、中间体和其他成分也将获得批准。但尚未获得批准的临床候选药物可能不会获得批准，而这似乎是化学家和公司最担心的部分。"我希望立法能够开明并理解药物化学家的需求。"
-Nicholas Meanwell，药物化学家
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“如何替换氟并获得相同的特性目前还不清楚，”O'Hagan 说。对于某些类型的产品来说，替换单个功能组相对简单，但可以完全改变药物分子的药理学。EPFIA 科学政策主管 Kirsty Reid 在一封电子邮件中表示，如果药物设计师不再被允许使用三氟甲基，许多药物开发项目基本上将回到原点。米恩威尔表示：“我希望这项立法能够开明并理解药物化学家的需求。”两年前，波士顿大学公共卫生学院的 Wendy Heiger-Bernays 及其同事发表了一篇论文，探讨了如何根据 PFAS 的不同定义对 1954 年至 2021 年间批准的 360 种有机氟药物进行分类。根据 OECD 2018 年的原始定义，只有 5 种化合物符合 PFAS 的条件，该定义要求 PFAS 含有三个或更多相互连接的全氟化碳，或两个通过醚基连接的全氟化碳。同样数量的化合物符合美国环境保护署化学品安全和污染预防办公室使用的定义，该定义同样要求多个全氟化碳彼此相邻。根据 OECD 的最新定义，名单上可能符合 PFAS 条件的药物数量跃升至 107 种。其中大多数只带有一个 CF3基团。Heiger-Bernays 表示，该论文的主要目的是说明 PFAS 的不同定义的含义，并不一定意味着将药物作为 PFAS 进行监管。Heiger-Bernays 表示，重要的是要记住这些定义服务于一个目标。她补充说，在这种情况下，将大量有机氟化合物纳入其中的目的是限制环境中不可降解有机氟的数量，这与“认为……所有含碳氟分子都是有毒的”不同。从毒理学角度来看，最令人担忧的 PFAS 不是具有单个氟化碳的分子，而是具有较长全氟碳链的分子。但也有数万种潜在的 PFAS，其中许多尚未得到充分研究。活动组织环境工作组的戴维·安德鲁斯 (David Andrews) 表示，“[OECD] 的更宽泛定义有着明确而有力的化学依据。”首先，他说，这个定义很容易理解，也很容易向监管机构和公众传达。所讨论的分子是否含有全氟碳？恭喜，它是全氟碳。对 PFAS 进行更宽泛的定义，可以让公司更少地钻空子，用一种技术上没有被禁止但可能同样有问题的新分子来替代已知的有害分子。"我们不能说氟本身是有害的。我们必须真正了解它的挑战所在。"-Klaus Kümmerer，卢法纳大学可持续化学和材料资源教授新定义还解决了三氟乙酸 (TFA) 作为持久性环境污染物的问题。TFA 也是有机化学和肽合成中的常见试剂。许多（但不是全部）三氟甲基化分子都有能力在环境中生成 TFA 作为降解产物。挪威科技大学教授、ZeroPM项目协调员汉斯·彼得·海因里希·阿尔普 (Hans Peter Heinrich Arp) 表示：“我认为我们必须摆脱对 TFA 的非必要用途”以及任何可能分解成 TFA 的东西。ZeroPM是欧盟致力于预防和去除持久性污染物的研究项目。根据德国环境署 2022 年的一项研究，虽然氟制冷剂和发泡剂是目前已知的环境中 TFA 的最大来源，但农药和药品也是显著的贡献者。评估确定的 TFA 药物来源包括麻醉气体和其他六种药物：比卡鲁胺、塞来昔布、依法韦仑、氟卡尼、氟西汀和西他列汀。Arp 表示，目前对基本药物和农用化学品进行监管豁免是明智的。但从长远来看，他希望看到更多关于它们对 TFA 污染贡献的研究，并逐步淘汰已知的 TFA 生成分子。药物化学家们尝试通过分析来预测某种分子在人体内的代谢方式。但药物从体内排出或以其他方式处理后会发生什么情况，却往往没有引起人们的太多关注。而我们目前正在排出大量的氟化物，Meanwell 说道。药物残留在环境中会破坏生态系统并导致抗生素耐药性，这是一个众所周知的问题。在欧盟，自 2006 年以来，药物授权申请就要求进行环境评估，但这并不影响人类药物的审批决定。洛伊帕纳大学可持续化学和药学研究人员克劳斯·库默勒 (Klaus Kümmerer ) 表示，有关 PFAS 与药品重叠的问题凸显了在药物开发过程早期考虑环境持久性和潜在转化途径的必要性。并非所有含氟药物都会在环境中持久存在或释放 TFA。这取决于这些药物的化学性质——它们所含的氟化官能团及其连接方式。“我们不能说氟本身是有害的。我们必须真正了解它的挑战所在，”Kümmerer 说。科学家需要数据来了解分子在环境中的行为方式，并有洞察力来设计平衡人类医疗需求和地球长期健康的药物。![]()
例如，Kümmerer 和他的同事设计了一种抗生素环丙沙星的类似物（该分子含有一个氟原子，研究人员没有改变它），以提高其生物降解性。研究人员将分子的环丙基官能团改为四氢呋喃环，使该药物在膀胱低 pH 值下更容易水解，因此不太可能导致环境中的抗生素耐药性。
Kümmerer 表示，改变不会在一夜之间发生，但他看到越来越多的化学家开始将生物降解纳入药物设计中。“这并不是要禁止现有药物，”他说。目标是“在 10 到 15 年内实现更好的情况”。这种更好的情况可能涉及更少的三氟甲基化化合物，但它们可能不会完全消失。相关：美国环保署扩大了 PFAS 的定义
Kümmerer 表示，制药行业倾向于规避风险并对变革持怀疑态度，但经济、政策和环境数据的正确结合可以激励人们进行创新。寻找替代品需要时间和金钱，但也可以产生新的专利和新的市场机会。
Kümmerer 表示，如今的药物研发需要进行更多的测试，遵守更多的法规，这比 50 年前要多。但“我们现在拥有的治疗疾病的方法比以往任何时候都多。我们是化学家，我们可以做到。我们应该更自信一点。
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