【病例报告】克罗恩病合并获得性反应性穿通性胶原病一例

文献来源：中华炎性肠病杂志，2024年第8卷第6期

作者：段晓燕  葛文松  孙超

作者单位：上海交通大学医学院附属新华医院消化内科

通信作者：孙超

引用本文：段晓燕,葛文松,孙超. 克罗恩病合并获得性反应性穿通性胶原病一例[J]. 中华炎性肠病杂志（中英文）,2024,08(06)：482-484.DOI:10.3760/cma.j.cn101480-20240107-00005

患者男性，33岁。因"腹痛伴腹泻3个月余"于2023年3月4日入我院。患者入院3个月前无明显诱因出现反复脐周及中下腹痛，伴腹泻，7~8次/d，糊样便，偶为黏液脓血便。2个月前出现口腔溃疡。1个月前患者出现躯干四肢红斑丘疹，部分中间见角质栓，伴瘙痒（ 图1A ， 图1B ），遂于我院皮肤科就诊，予以皮肤活检，病理示表皮局部缺损，代之以中性粒细胞、嗜碱性变性物及胶原，真皮浅深层血管周边淋巴组织细胞浸润（ 图1C ）。特殊染色：Masson染色示胶原穿通（ 图1D ），弹力纤维染色示弹力纤维穿通，维多利亚蓝染色示胶原及弹力纤维穿通。考虑获得性反应性穿通性胶原病（acquired reactive perforating collagenosis，ARPC），予以新霉素倍氯米松乳膏、氯倍他索薄荷脑涂剂治疗，患者皮疹略好转。2周前患者出现盗汗，无发热，伴脐周痛，为进一步诊治，遂收治入院。

图1  患者2023年2月皮疹和病理检查图　A、B：躯干四肢红斑丘疹，部分中间见角质栓；C：表皮局部缺损，代之以中性粒细胞、嗜碱性变性物及胶原，真皮浅深层血管周边淋巴组织细胞浸润（HE　× 100）；D：胶原穿通（Masson染色　× 100）

体格检查：身高183 cm，体质量63 kg，体质指数18.81 kg/m 2。体温36.4℃，心率82次/min，呼吸18次/min，血压130/70 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）。躯干、四肢散在红色斑丘疹。全身浅表淋巴结未触及，腹软，中下腹有轻压痛，无反跳痛，肝脾肋下未触及，移动性浊音阴性。

实验室检查：白细胞计数12.89×10 9/L，中性粒细胞绝对值10.86×10 9/L，红细胞计数4.57×10 12/L，血红蛋白124g/L，血小板计数339×10 9/L，嗜酸性粒细胞计数70.00×10 6/L。凝血酶原时间13.60 s，D-D二聚体1.72 mg/L FEU。C反应蛋白125 mg/L，红细胞沉降率41 mm/1 h。粪隐血、粪培养、血培养均阴性。粪钙卫蛋白>1800.00 µg/g。结核感染T细胞检测阴性。EB病毒、巨细胞病毒抗体均为阴性。肝功能：白蛋白33.6 g/L，余正常。肾功能、血脂正常。血清铁3.70 µmol/L，总铁结合力35.50 µmol/L，铁蛋白411.00 µg/L。血钙1.99 mmol/L，总25-羟维生素D 16.30 nmol/L。空腹血糖5.03 mmol/L，糖基化血红蛋白6.00%，空腹胰岛素54.67 pmol/L。自身免疫抗体和肿瘤指标正常。

影像学检查：胸部CT平扫示左肺下叶小结节，右肺下叶后基底段磨玻璃结节，考虑侵袭前病变。小肠双源增强CT示下腹部部分小肠、回肠末端及乙状结肠肠壁增厚，肠系膜区多发淋巴结增大，考虑肠道炎症（ 图2 ）。盆腔增强磁共振示左下腹部分小肠、回肠末端及乙状结肠多发节段性肠壁增厚，左下腹小肠局部纠集粘连，盆腔脓肿（ 图3 ）。肠道超声造影示回肠末端及乙状结肠肠壁增厚。

图2  患者2023年3月小肠CT图　回肠多节段肠壁增厚，周围脂肪间隙模糊

图3  患者2023年3月盆腔MRI影像图　T1WI增强显示局部病灶呈花环状强化，提示盆腔脓肿

内镜检查及病理：胃镜示反流性食管炎，糜烂性胃窦、胃底炎。病理显示胃窦中度慢性非萎缩性胃炎，中度活动性。肠镜：插镜至回肠20 cm，见回肠散在溃疡，大小不一，纵行分布，表面覆白苔，溃疡之间见大致正常黏膜。回盲瓣见溃疡，形态不规则，表面覆白苔，提示大肠、小肠多发溃疡（ 图4A ）。病理示回肠末端黏膜慢性炎，活动性，黏膜基底部片状慢性炎细胞浸润，小肠绒毛萎缩消失，隐窝结构改变，淋巴组织增生，伴溃疡形成；回盲部黏膜慢性炎，活动性，黏膜片状慢性炎细胞浸润，含较多浆细胞，伴溃疡形成，局灶见肉芽肿（ 图4B ）。EBER（-），抗酸染色（-）。

图4  患者2023年3月肠镜及病理学检查图　A：回盲瓣见溃疡，形态不规则，表面覆白苔；B：回盲部黏膜片状慢性炎细胞浸润，含较多浆细胞，伴溃疡形成，局灶见肉芽肿（HE × 200）

诊断及治疗：考虑克罗恩病（Crohn's disease，CD），给予美沙拉嗪，全肠内营养支持治疗。同时给予超声引导下盆腔脓肿穿刺引流，抗生素抗感染，后患者炎症指标好转，腹痛及盗汗缓解。患者已确诊ARPC，皮肤科会诊继续原药物治疗，皮疹略好转。

随访：1个月后予维得利珠单克隆抗体（vedolizumab，VDZ）治疗，2周后躯干皮疹加重停药，同时全肠内营养。3个月后换用乌司奴单克隆抗体（ustekinumab，UST）维持治疗至今。患者2024年1月门诊随访，无腹痛，皮疹好转（ 图5A ）。白细胞、C反应蛋白、红细胞沉降率及粪钙卫蛋白均正常。2024年1月15日复查肠镜示末端回肠、回盲部和结直肠未见明显异常（ 图5B ）。

图5  患者2024年1月我院随访皮疹和肠镜检查图　A：患者背部皮疹较前减轻，新发皮疹较少，皮肤遗留多处痘痕；B：末端回肠溃疡已愈合

CD是胃肠道慢性炎性肉芽肿性疾病，其肠外表现可累及多个器官，其中，皮肤表现也很常见。ARPC是一种罕见的皮肤病，其典型的特征是胶原纤维经表皮清除 [ 1 ]。ARPC常见于成人，常合并其他1种或多种系统性疾病。该病好发于躯干和四肢，尤其是下肢，常伴有瘙痒 [ 2 , 3 ]。典型的临床表现为起初表现为多个针头大丘疹，中央有脐凹，充满角化性物质，角质栓不易脱落，质地坚硬如皮革状。皮疹此起彼伏，消退后可留有瘢痕或色素沉着。组织病理学特征为表皮缺损，可见杯状凹陷内有角栓，缺损处有中性粒细胞及坏死物，下方见变性的胶原穿出 [ 1 , 2 ]。该病发病机制尚不清楚，部分学者研究可能为真皮变性的胶原引起免疫反应，触发其穿透表皮 [ 1 , 2 ]。微血管供血不足和炎性细胞浸润可能触发真皮胶原的坏死，由瘙痒和搔抓引起的微创伤是ARPC发病的重要原因 [ 4 ]。目前也有报道使用免疫抑制剂、免疫调节剂、抗肿瘤药物后出现ARPC的病例 [ 5 , 6 ]。本例患者发病时，皮肤出现躯干四肢红斑丘疹伴瘙痒，有抓痕，可能与其ARPC发病有关。此外，CD本身也是肠道免疫异常相关性疾病，此患者合并的早期肺侵袭性病变也可能与遗传和机体免疫细胞功能障碍有关，这些免疫紊乱可能也参与ARPC的发病。

ARPC目前无特效和标准的治疗方法，治疗的目标是控制潜在的疾病和缓解瘙痒。据报道系统或局部应用糖皮质激素、维甲酸类、别嘌呤醇、甲氨蝶呤、他卡西醇、四环素类等有助于改善皮肤症状 [ 7 ]。针对白细胞介素-4（interleukin，IL-4）受体和IL-13受体复合物共享IL-4受体α亚单位的度普利尤单抗可用于ARPC患者，其与受体结合干扰炎性物质信号通路，减轻皮肤瘙痒、红肿等异常症状，皮疹可得到缓解 [ 8 ]。使用窄谱中波紫外线、准分子激光、液氮冷冻等局部治疗可使ARPC皮疹得到改善 [ 9 ]。如考虑有可能是药物诱发的病例，停用诱发药物至关重要。

本例患者从临床表现、影像学、肠镜和病理综合考虑CD诊断并不困难，合并ARPC可能与患者的免疫紊乱有关。该患者的复杂性在于同时伴有肺结节，考虑可能有早期肺侵袭性病变，故感染控制后给予安全性相对较高的VDZ治疗。然而VDZ应用过程中，患者ARPC皮疹加重，考虑可能与VDZ使用相关，换用UST患者不仅肠道病变有好转，而且皮疹也有所减轻，考虑可能其抑制IL-12和IL-23的信号通路，减少皮肤炎症反应，促进皮肤的修复和再生 [ 10 ]。