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我真是服了！
抗癌药杀伤癌细胞的方式，又有了新高度。
近日，由哈佛医学院附属麻省总医院Nabeel Bardeesy和Robert T. Manguso领衔的研究团队，在顶级期刊《科学》发表一篇出人意料的研究成果。
他们发现，已经获批上市的IDH1抑制剂竟然有一种超级独特抗癌方式：IDH1抑制剂会“唤醒”癌细胞中沉睡的古老内源性逆转录病毒，并激活癌细胞中识别病毒的免疫通路，制造一种癌细胞被病毒感染的假象，进而激活抗病毒免疫反应，召集T细胞趁机将癌细胞消灭掉[1]。
据了解，这也是目前获批的抗癌药中，第一个有如此“诡异”抗癌技能的药物。
▲ 论文首页截图
异柠檬酸脱氢酶1/2（IDH1/2）是一种代谢相关基因，很多癌症中都会发现它们突变的身影。
例如，80%以上的低级别胶质瘤（LGG）、约40%的软骨肉瘤、27%左右的肝内胆管细胞癌（ICC）和约12%的急性髓性白血病，此外还有黑色素瘤和前列腺癌等。
这个IDH蛋白酶突变之后，会导致代谢产物发生变化，产生一种名为R-2HG的物质。这个R-2HG会抑制很多酶的活性，例如组蛋白、DNA或RNA去甲基化酶，还有各种代谢酶等。因此，IDH1发生突变的肿瘤，往往有两个特征：表观遗传学改变和T细胞排斥（冷肿瘤）。
鉴于IDH1突变的这种促癌特性，科学家们就研发出了IDH1抑制剂。大量研究已经表明，IDH1抑制剂可以抑制肿瘤的生长，并改善肿瘤微环境，提升杀伤性T细胞水平。尽管如此，IDH1突变促癌以及IDH1抑制剂抗癌的机制仍没有得到很好地阐述。
2022年，Bardeesy和Manguso团队在Cancer Discovery上发表的一项研究成果表明，IDH1突变会导致癌细胞对杀伤性细胞产生的IFNγ不敏感，因此逃避了免疫细胞的杀伤；而IDH1抑制剂不仅会恢复癌细胞对IFNγ的敏感性，还可以促进杀伤性T细胞对肿瘤的浸润[2]。遗憾的是，这个研究没有搞清楚IDH1抑制剂为何会招募杀伤性T细胞。
为了解开上述谜团，Bardeesy/Manguso团队分析了IDH1抑制剂处理小鼠肿瘤模型后，肿瘤中发生的变化。他们注意到，在治疗后的第三天，杀伤性T细胞就浸润肿瘤了，而且此时肿瘤细胞的增殖能力开始下降。
▲ 随着时间推移，CD8阳性T细胞浸润增加，癌细胞增殖减弱
随后的转录组分析发现，IDH1抑制剂处理不仅能恢复癌细胞对外源IFNγ的敏感性，还会通过肿瘤细胞内在机制促进I型IFN通路（IFNα和IFNβ）和特异性抗病毒基因的上调表达。
好好的抗癌药，怎么会激活癌细胞内抗病毒的信号通路呢？会不会是病毒相关信号招募了杀伤性细胞，将存在IDH1突变的冷肿瘤变成热肿瘤？要解开这些问题，还是得从激活这个信号通路的分子展开。
要知道，核DNA损伤、线粒体DNA泄露和转座子（TEs）的转录，都会激活I型IFN通路。不过，Bardeesy/Manguso团队的研究却发现，激活I型IFN通路的，不是核DNA和线粒体DNA，就剩下转座子了。
转座子占哺乳动物基因组的30%至48%，包括LINE、SINE、DNA转座子和内源性逆转录病毒（ERV）家族。分析结果显示，IDH1抑制剂处理会导致IDH1突变癌细胞中ERV的表达发生显著的变化，其他三类转座子受到的影响比较小。
▲ ERV家族被活捉
在正常情况下，ERV是处于沉默状态的，这主要归功于组蛋白和DNA的甲基化。不过，Bardeesy/Manguso团队发现，IDH1抑制剂处理之后，IDH1突变癌细胞的全局DNA甲基化水平下降了约40%。
后续分析表明，ERV的甲基化水平确实受IDH1抑制剂的调节，而IFNγ不会影响ERV的甲基化水平。这说明，ERV的转录激活是IDH1抑制剂激发的，而不是免疫细胞释放的IFNγ激发的。
尤其值得注意的是，肿瘤细胞的甲基化水平在IDH1抑制剂处理的一天后就发生了显著下降。至于背后的机制，是IDH1抑制剂导致R-2HG水平降低，进而导致DNA去甲基化酶TET2活性恢复正常。
▲ ERV甲基化水平的变化
进一步的研究发现，IDH1抑制剂带来的ERV去甲基化，会增加ERV逆转录形成的双链DNA（dsDNA）水平，dsDNA被cGAS感知，进而激活抗病毒免疫反应。
实验做到这里，整个通路其实已经基本打通了。不过，Bardeesy/Manguso团队突然想到，IDH1突变的肿瘤往往是免疫冷肿瘤，那么会不会感知病毒的先天免疫信号通路也存在缺陷呢。
对比分析之后，他们发现，与IDH1没有发生突变的癌细胞相比，IDH1发生突变的癌细胞中感知dsDNA的cGAS水平更低；而IDH1抑制剂可以提升cGAS的水平。甲基化分析发现，IDH1突变癌细胞中cGAS编码基因Cgas启动子的甲基化水平确实过高；而IDH1抑制剂处理显著降低了IDH1突变癌细胞中Cgas启动子的甲基化水平，几乎恢复了正常肝脏中观察到的低甲基化状态。
不难看出，IDH1突变的癌细胞甚至通过表观遗传学手段，关闭了它的病毒感染报警系统。如此看来，它们真是不想引起任何免疫细胞的注意。
▲ 甲基化水平的变化（IDH1抑制剂：AG120/艾伏尼布）
在研究的最后，Bardeesy/Manguso团队分析了人类相关癌细胞是不是也存在类似的现象。
他们发现，在人肝内胆管细胞癌、胶质瘤、黑色素瘤和前列腺癌中，都可以观察到IDH1突变与cGAS编码基因甲基化之间强烈相关。而IDH1抑制剂处理人肝内胆管细胞癌细胞，也会导致cGAS和STING编码基因的去甲基化。
基于人癌细胞的研究还发现，IDH1抑制剂处理可以导致转座子的去甲基化，广泛上调转座子水平，进而导致癌细胞中dsDNA水平增加，最终诱导cGAS-STING信号转导，释放抗病毒信号，招募CD8阳性T细胞进入肿瘤，发挥抗肿瘤作用。
机制示意图
总的来说，Bardeesy/Manguso团队这项研究表明，IDH1突变的癌细胞为了降低对免疫细胞的吸引力，竟然通过表观遗传的方式关闭了病毒感知系统，这是此类癌症免疫逃逸的重要手段之一。
更有意思的是，他们还发现IDH1抑制剂为了召集免疫细胞攻击癌细胞，竟然激活了沉睡在癌细胞基因组中的古老病毒，并解除了癌细胞对病毒识别系统的抑制，激活癌细胞抗病毒免疫反应信号，招募大量CD8阳性T细胞进入肿瘤，发挥抗肿瘤作用。
这些发现不仅揭示了IDH1突变促癌的机制，也为开发更好的抗癌药提供了新思路。
参考文献：
[1].Wu MJ, Kondo H, Kammula AV, et al. Mutant IDH1 inhibition induces dsDNA sensing to activate tumor immunity. Science. 2024;385(6705):eadl6173. doi:10.1126/science.adl6173
[2].Wu MJ, Shi L, Dubrot J, et al. Mutant IDH Inhibits IFNγ-TET2 Signaling to Promote Immunoevasion and Tumor Maintenance in Cholangiocarcinoma. Cancer Discov. 2022;12(3):812-835. doi:10.1158/2159-8290.CD-21-1077
本文作者丨BioTalker
