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学术
2024-11-03 22:01
河南
在化学合成领域，对映选择性合成是一个重要的研究方向，尤其是利用手性催化剂进行的对映选择性合成因其在药物开发等方面的应用而成为研究热点。然而，在没有任何手性辅助剂或手性催化剂的情况下实现对映选择性合成，尤其是涉及远程立体中心的耦合反应，仍然存在巨大的挑战。这种缺乏局部手性约束的合成方法，通常难以实现高效的手性转移和选择性，限制了其在复杂分子合成中的应用。有鉴于此，厦门大学江云宝教授团队在Nature Communications期刊上发表了题为“Heterochiral coupling to bilateral β-turn structured azapeptides bearing two remote chiral centers”的最新论文。研究人员探索了通过生物仿生结构实现手性放大的新方法。研究表明，手性组装结构（如β-转角和螺旋结构）可以在没有额外手性辅助剂的情况下，通过分子间相互作用实现异手性耦合。例如，Clayden等人的工作展示了螺旋肽如何在缺乏局部手性残基的情况下主导对映选择性耦合。此类策略为远程手性中心之间的对映选择性提供了新的可能性。
（1）实验首次在无手性辅助剂的条件下，通过异手性耦合实现了两个远程手性中心的对映选择性合成，得到异手性双向氮杂肽L,D-AcFTU2。该反应是利用外消旋肼酰胺与非手性1,4-二（异硫氰酸酯）苯进行一锅反应，展示了手性组装结构的潜力。（2）实验通过形成氢键结合的β-转角结构促进了手性转移，并观察到异手性氮杂肽的晶体结构中存在交替的M-和P-螺旋超结构，这比同手性氮杂肽的β-片状结构更为稳定。结果表明，异手性耦合的优越性来源于氢键堆叠的分子间相互作用，使得异手性产品的形成更具热力学优势。（3）此外，研究揭示了手性放大的机制，通过对外消旋肼反应物的选择性耦合，成功实现了从非手性起始材料中获得手性产物。该工作为理解生物体内的手性现象及开发新的对映选择性合成方法提供了重要思路。
图2：反应速率常数。![]()
图4：L,D-AcFTU2和L,L-AcFTU2的超分子结构。图6：通过优先异手性实现的N-酰基氨基酸基肼的手性放大。
本研究报告了一种异手性耦合方法，合成了双向β-转角结构的氮杂肽，其中两个手性中心相隔14个原子或15个键。值得注意的是，中心的苯环连接器破坏了分子内氢键结合网络，阻碍了两个远程手性中心之间的直接分子内不对称通信。然而，在MeCN中，通过外消旋N-酰基苯丙氨酸基肼与非手性1,4-二（异硫氰酸酯）苯的一锅反应中观察到异手性耦合的优先性，产生的异手性氮杂肽数量超过同手性氮杂肽。而在DMSO或DMF溶液中没有形成沉淀，双向氮杂肽的耦合几乎是随机的。异手性氮杂肽的固态聚集体通过同手性β-转角之间的分子间氢键形成螺旋状超结构，由交替的M-和P-螺旋组成，这使得β-转角的螺旋性得以传播。相比之下，来自同手性氮杂肽的β-片状结构不够稳定，提供了异手性耦合优越性的机制。此外，异手性耦合在与一定量的非手性反应物Ph(NCS)₂反应后，导致了肼的手性放大，生成的肼具有更高的ee或对映纯度。。Yan, X., Cao, J., Luo, H. et al. Heterochiral coupling to bilateral β-turn structured azapeptides bearing two remote chiral centers. Nat Commun 15, 9271 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-53744-x🏅 我们提供专业的第一性原理、分子动力学、生物模拟、量子化学、机器学习、有限元仿真等代算服务。🎯我们的理论计算服务，累计助力5️⃣0️⃣0️⃣0️⃣0️⃣➕篇科研成果，计算数据已发表在Nature & Science正刊及大子刊、JACS、Angew、PNAS、AM系列等国际顶刊。 👏👏👏
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