刘巍，Nature Catalysis！
学术
2024-11-26 22:15
河南
二氟甲基（CF₂H）基团因其独特的氢键供体特性和代谢稳定性，可替代羟基（OH）、氨基（NH₂）等基团，提升药物分子的药理性能和化学稳定性。然而，以对映选择性方式将CF₂H基团引入C(sp³)中心的合成方法仍面临挑战。现有方法多依赖于手性前体或底物结构的局限性，难以广泛适用，且产物对映选择性和底物兼容性较低。近年来，过渡金属催化的自由基反应表现出在复杂分子构建中具有巨大的潜力，但实现自由基过程中的手性控制仍鲜有成功案例。基于此，辛辛那提大学刘巍教授等人提出了一种铜催化的手性二氟甲基化策略，通过烷基自由基中间体，实现了对映选择性地将二氟甲基（CF₂H）基团引入C(sp³)中心。该研究以“Enantioconvergent Copper-Catalysed Difluoromethylation of Alkyl Halides”为题发表在Nature Catalysis期刊上，该方法适用于多种功能化烷基卤代物，并在复杂分子和药物衍生物的后期功能化中表现出良好的兼容性，为开发手性含氟分子和自由基催化提供了新思路。1. 提出了一种铜催化的手性一致性反应，通过自由基途径实现了C(sp³)-CF₂H键的高效构建。该方法首次解决了二氟甲基化中对映选择性控制的难题，为开发手性含氟分子提供了全新思路。2. 该方法适用于多种功能化烷基卤代物，覆盖酯、酰胺、醇等多种医药和农药相关分子，并表现出优异的对映选择性（高达99% e.e.）。3. 借助密度泛函理论（DFT）计算和实验验证，揭示了非共价相互作用（氢键和π-π作用）在对映选择性中的关键作用，为进一步开发类似自由基催化的手性转化反应奠定了理论基础。图1展示了手性C(sp³)-CF₂H中心在药物化学中的重要性，以及铜催化手性一致性二氟甲基化反应的设计原理和实现路径。首先，图1a强调了CF₂H基团在药物分子中的独特作用，如其在增强药物代谢稳定性和氢键供体功能方面的重要性。CF₂H基团在开发新型药物（如Inavolisib和LPC-233）中表现出显著优势，分别通过与靶蛋白的氢键和静电相互作用提高药效。图1b提出了一种新的反应策略，即通过铜催化剂和手性配体的协同作用实现对映收敛的二氟甲基化。与传统的手性二氟甲基化方法相比，这种策略利用自由基中间体，避免了对手性前体的依赖，从而显著扩展了底物范围。图1c进一步详细描述了反应设计的关键要素，特别是使用含电子缺陷的手性二胺配体来调控催化过程，通过非共价相互作用（如氢键和π-π相互作用）实现高对映选择性和高反应效率。这一创新催化体系为含CF₂H基团的手性分子合成提供了全新解决方案。图2 铜催化的烷基卤化物对映收敛二氟甲基化反应的适用范围图2展示了铜催化手性一致性二氟甲基化反应的底物范围和反应性能。通过优化的反应条件，研究团队验证了该反应对多种烷基卤代物的广泛适用性，并显示出优异的产率和对映选择性（e.e. 高达99%）。首先，图中列出了反应适用的α-卤酰胺底物，包括简单的烷基和环状取代基，均在温和条件下实现了高产率（65%-85%）和高对映选择性（90%-99% e.e.）。其次，图2还展示了反应对具有其他功能基团（如酯、羧酸、醇和羰基等）底物的耐受性，证明了催化体系的通用性。此外，该反应对复杂分子如药物和天然产物的后期功能化也表现出良好兼容性，特别是对不饱和键和杂环结构的高选择性。值得注意的是，图中数据强调了不同取代基和溶剂对反应结果的影响，如高极性溶剂会略微降低对映选择性。这一结果表明，优化的催化体系能够在分子复杂性与反应选择性之间取得理想平衡，为广泛构建含二氟甲基的手性分子提供了有效工具。图3展示了铜催化手性一致性二氟甲基化反应在复杂分子合成中的应用和潜力，特别是在药物、农药和天然产物功能化方面的多样性和高效性。首先，图3a通过一系列化学转化说明了手性二氟甲基化产物的进一步功能化潜力。例如，将二氟甲基化酰胺还原为手性二氟甲基胺或氧化为原胺，均保持了高对映选择性。此外，该反应实现了(S)-布洛芬的二氟甲基衍生物合成，验证了其在规模化制备中的可行性。图3b展示了二氟甲基化反应在药物和农药开发中的应用，如成功合成了BMS-270394和五氯草的二氟甲基化衍生物，为功能分子的优化提供了新思路。图3c和3d进一步扩展了反应在天然产物和药物分子后期功能化中的应用。研究实现了胆酸衍生物和抗癌药物氯氮平的二氟甲基化改性，并保持了高对映选择性，证明了该反应体系的温和性和兼容性。这些应用表明，该手性一致性二氟甲基化反应能够快速、高效地实现复杂分子的功能化，为手性含氟分子的设计与开发提供了强大的技术支持。图4展示了铜催化手性一致性二氟甲基化反应的机理研究与催化循环分析。首先，图4a通过自由基捕捉实验（使用DMPO捕捉烷基自由基）和环丙基底物的开环实验，证明了该反应经历了烷基自由基中间体。进一步的EPR谱分析显示，铜(I)催化剂与烷基卤代物之间发生单电子转移（SET），生成了具有铜(II)特征的中间体，验证了自由基路径的可行性。图4b通过对单一手性底物的二氟甲基化研究，验证了该反应的手性一致性机理。结果表明，反应通过 “立体破坏”过程，将两种对映异构体都转化为相同的手性产物。最后，图4c提出了完整的催化循环，包括：（1）通过配体修饰的铜(I)与二氟甲基锌试剂形成铜(I)-CF₂H化合物；（2）与烷基卤代物反应生成烷基自由基和铜(II)-CF₂H中间体；（3）自由基与铜(II)-CF₂H结合，形成铜(III)中间体；（4）还原消除生成目标产物并再生催化剂。这一机理研究表明，配体的氢键和π-π作用是对映选择性的关键，揭示了铜催化二氟甲基化反应的本质特征，为未来开发类似反应提供了理论支持。图5展示了通过密度泛函理论（DFT）计算研究铜催化手性一致性二氟甲基化反应中对映选择性的机理，并揭示了反应关键中间体的结构特征和非共价相互作用。首先，图5a描述了DFT计算中Cu(II)中间体与烷基自由基结合的能量路径。结果表明，烷基自由基从Re面结合比从Si面结合需要的活化能更低，这导致了R-构型产物的大量生成。进一步的计算显示，Cu(III)中间体通过还原消除形成C-CF₂H键的过程同样更倾向于R-产物的生成。图5b揭示了手性选择性来源于非共价相互作用，包括配体与底物之间的氢键作用和π-π相互作用。例如，配体的酰胺氢与底物的羰基形成稳定的氢键，而电子缺陷的芳基与底物芳基间的π-π作用有助于稳定过渡态。此外，Si面结合时存在的空间排斥效应进一步增强了Re面结合的优势。这些计算结果与实验数据高度吻合，表明配体设计对反应手性选择性至关重要。本研究开发了一种铜催化的手性一致性二氟甲基化策略，通过使用含电子缺陷的手性二胺配体，实现了多种烷基卤代物的高效二氟甲基化。该方法展示了广泛的底物适用性，在温和条件下实现了高对映选择性（高达99% e.e.）和良好的产率。同时，本研究提出的自由基反应手性调控策略也为开发更多不对称自由基催化转化提供了理论和技术基础，具有重要的学术和工业应用前景。Enantioconvergent Copper-Catalysed Difluoromethylation of Alkyl Halides. Nature Catalysis. https://www.nature.com/articles/s41929-024-01253-x.🏅 我们提供专业的第一性原理、分子动力学、生物模拟、量子化学、机器学习、有限元仿真等代算服务。🎯我们的理论计算服务，累计助力5️⃣0️⃣0️⃣0️⃣0️⃣➕篇科研成果，计算数据已发表在Nature & Science正刊及大子刊、JACS、Angew、PNAS、AM系列等国际顶刊。 👏👏👏
微算云平台
做计算 找华算！电话：13129551561
