2024年10月26日至27日，第二届溶瘤病毒创新与合作大会在武汉隆重召开，吸引了来自全球溶瘤病毒领域的顶尖专家、监管机构代表及行业领袖齐聚一堂。此次大会聚焦溶瘤病毒技术的最新进展，讨论了其在癌症治疗中的创新应用、临床开发路径及未来发展前景。
在肿瘤免疫治疗领域，免疫检查点抑制剂为高淋巴细胞浸润（TILs）和高PD-1/PD-L1表达的“热”肿瘤提供了有效的解决方案。然而，对于缺乏免疫细胞浸润的“冷”肿瘤，当前仍缺乏有效的治疗手段，PD-1/PD-L1单药的疗效往往有限。在此背景下，溶瘤病毒为“冷”肿瘤带来了潜在的新治疗选择。溶瘤病毒通过裂解肿瘤细胞，释放肿瘤抗原，激活患者免疫系统，引发抗肿瘤反应，这一机制在“冷”肿瘤治疗中展现出了独特优势和应用前景。大多数乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌和胶质母细胞瘤、微卫星稳定型结直肠癌等都被认为是冷肿瘤。在CDE登记的溶瘤病毒临床试验数量为52个（截至2024年11月18日），其中涉及冷肿瘤的临床试验数量占比近20%，均处于早期临床阶段。
登记号 | 靶点 | 适应症 | 公司 | 进展 |
CTR20192464 | IL12; PD-1 | 乳腺癌 | 亦诺微医药 | Ph2 |
CTR20182222 | CSF1R | 乳腺癌 | 滨会生物 | Ph2 |
CTR20231564 | IL12; IL15 | 肉瘤 | 复诺健生物 | Ph2 |
CTR20222722 | CSF1R | 结直肠癌 | 滨会生物 | Ph2 |
CTR20244266 | IL21 | 肉瘤 | 康万达医药 | Ph2 |
CTR20212368 | PD-1 | 脑胶质瘤 | 养生堂生物 | Ph1 |
CTR20201625 | N/A | 乳腺癌 | 阿诺生物 | Ph1 |
CTR20243401 | N/A | 脑胶质瘤 | 功楚生物 | Ph1 |
CTR20221827 | N/A | 脑胶质瘤 | 杰科生物 | Ph1 |
尽管溶瘤病毒在“冷”肿瘤的治疗中展现出潜力，但其实际应用仍面临诸多挑战。作为溶瘤病毒领域的早期代表之一，T-VEC的成功与局限性为该疗法的发展提供了宝贵的参考经验。
T-VEC作为全球第三个获得批准的溶瘤病毒药物，基于单纯疱疹病毒（HSV-1）通过基因编辑改造而成。将T-VEC注射至肿瘤内后，它在肿瘤细胞中大量复制，导致细胞裂解并释放肿瘤抗原和GM-CSF等免疫促进因子，进而激活宿主免疫系统，增强全身的抗肿瘤免疫反应。在OPTIM三期临床试验中，T-VEC显示出显著疗效，其持久响应率（DRR）达到19.3%，远高于对照组的1.4%；客观缓解率（ORR）达到31.5%，高于对照组6.4%；中位总生存期（OS）达到23.3个月，对照组则为18.9个月，充分展现出其抗肿瘤潜力。基于T-VEC的显著DRR和ORR、创新的“病毒+免疫”双重抗癌机制，以及良好的耐受性和安全性，FDA于2015年批准其用于不可切除的黑色素瘤治疗。
在2014年前后，随着后期临床试验结果的公布，T-VEC已经展现出良好的黑色素瘤治疗潜力。然而，出人意料的是，2014年9月PD-1抑制剂Keytruda获批用于晚期黑色素瘤的二线治疗；随后在2015年，PD-1抑制剂Opdivo也获批用于黑色素瘤治疗，同年Keytruda进一步获得了晚期黑色素瘤的一线适应症。PD-1抑制剂的迅速推广使T-VEC在黑色素瘤领域面临巨大的临床竞争压力。
Keytruda和Opdivo作为免疫检查点抑制剂，凭借较高的响应率和相对便捷的给药方式，迅速成为黑色素瘤治疗的标准方案。相比之下，尽管T-VEC的肿瘤裂解和抗原释放机制具有创新性，但在黑色素瘤的整体治疗体系中处于不利地位。此外，PD-1抑制剂的广泛使用也影响了T-VEC的市场准入和支付方案。许多国家和地区在评估溶瘤病毒疗法的经济性时更倾向于优先选择PD-1抑制剂。例如在英国，NICE的评估报告建议仅在PD-1抑制剂不是最佳治疗方案的情况下推荐使用T-VEC，并要求生产商提供价格折扣，这进一步限制了T-VEC的市场渗透，并影响了其在欧盟其他地区的准入决策。
部分企业面临的临床挑战和市场准入壁垒也在一定程度上影响了一级市场融资的规模和频率。2021年，复诺健生物宣布获得超2.6亿美元的D轮融资；2022年，滨会生物完成超10亿人民币的B+轮融资，将溶瘤病毒在国内一级市场的热度推向顶峰。然而，自2022年达到融资高峰后，溶瘤病毒市场热度逐年回落，2024年愈发理性，未来，溶瘤病毒领域的投融资或将更加聚焦于具有明确疗效、差异化竞争力和联合用药潜力的项目。
面对PD-1抑制剂带来的竞争压力，T-VEC通过与Keytruda联合使用，探索在难治性或转移性黑色素瘤患者中的应用潜力。尽管这一联合疗法在随后的三期临床试验中未能达到所有预期终点，但仍提供了宝贵的临床数据和思路。试验结果表明，溶瘤病毒联合PD-1抑制剂有望在特定患者群体中产生协同效果，特别是在改善肿瘤微环境、激活免疫系统方面展现了潜力。在实际应用中，溶瘤病毒已被证明能够与PD-1抑制剂、化疗、放疗等疗法联合使用。例如，滨会生物OH2注射液联合PD-1抑制剂和阿西替尼治疗晚期黑色素瘤的试验显示出显著疗效，有效延长了患者的生存期。在2期临床试验CORE-001中，使用CG0070联合Keytruda治疗膀胱癌，75%的患者维持完全缓解（CR）超过12个月。这类联合治疗不仅对患者提供了多层次的“组合拳”打击，还能针对不同的癌症特征进行多方面的抑制与调控，从而提高整体疗效。尤其在“冷”肿瘤中，溶瘤病毒因其作用机制体现出更大的应用潜力。这些癌症在中国的年发病人数分别约为10万、5万和40万，因缺乏有效的治疗手段，患者的需求尚未被满足，溶瘤病毒有望通过独特的免疫激活机制，填补这一治疗空白，为患者带来新的希望。
在给药方式方面，溶瘤病毒主要采用瘤内注射，但这种方式仅适用于表浅或易接近的肿瘤，难以满足转移性或多发性肿瘤的治疗需求。静脉注射成为突破方向，能够将溶瘤病毒分布至全身，理论上可靶向深部和转移性肿瘤，但面临病毒在血液中被快速清除的挑战。为解决这一问题，研究者正在探索通过基因改造或纳米载体包裹增强病毒的稳定性和靶向性。此外，腹腔、胸腔注射等局部介入方式也展现出在特定转移性肿瘤中的潜力，未来多样化的给药方式将显著扩大溶瘤病毒的适用范围。
精准治疗是溶瘤病毒未来发展的另一个重要方向，生物标志物的探索能够帮助研究人员更精确地判断患者对溶瘤病毒的响应，从而使治疗更加个性化。例如，近期滨会团队在OH2注射液的临床试验中发现了关键的“生物标志物X”，该标志物与患者的OS和无进展生存期（PFS）高度相关。在未来，随着更多生物标志物的发现和验证，溶瘤病毒的精准治疗将逐步实现，为癌症患者带来更有效、更个性化的治疗选择。
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