Cell | 转座子外显子化事件如何调控免疫信号

学术 2025-01-08 08:41 上海

撰文 | Qi

先天免疫信号对于清除病原体和受损细胞至关重要，必须严格调节以避免过度炎症或自身免疫，但人们对这些调控机制尚缺乏全面的了解。

近日，来自美国科罗拉多大学博尔德分校的Edward B. Chuong团队在Cell杂志上发表了一篇题为Regulation of human interferon signaling by transposon exonization 的文章，他们通过分析长读转录组数据集，发现许多转座子外显化事件，导致免疫基因的功能蛋白异构体如I型干扰素受体IFNAR2的产生，它能作为诱饵受体有效抑制干扰素信号传导。总之，这一发现揭示了转座子外显子化事件如何调控免疫信号。

转座因子（transposable elements, TEs）几乎占人类基因组的一半，最近被证明可作为诱导免疫相关基因表达的顺式调控元件【1-3】。许多内含子的TEs包含剪接信号序列，可驱动它们整合到细胞转录本中，即TEs的外显化事件【4】，这些事件可导致基因沉默或同源异构体【5, 6】。为探索TEs外显化对免疫基因表达的影响，该团队首先分析了GTEx数据库内人类巨噬细胞和其他组织细胞的长读长转录组数据，分别鉴定出1045个基因的1878个异构体中的1230个外显子事件和2707个不同基因的5991个异构体中的3503个外显子事件，这两组数据中有611个基因与免疫和炎症反应相关，其中又有125个预计会产生蛋白异构体。该团队重点关注到I型干扰素受体IFNAR2（以下简称为IFNAR2-L）细胞内信号域缺失的截短异构体（以下简称为IFNAR2-S），推测它可能作为诱饵受体隔离配体并抑制信号传导。

IFNAR2-L和IFNAR2-S亚型在几乎所有被检测的组织中都有组成性表达，有趣的是，后者在健康组织中的表达水平更高，提示这种异构体可能在IFN信号传导中也发挥重要作用，但在不同类型的癌症中IFNAR2-L: IFNAR2-S表达的相对比例不同。为分别研究两者的功能，该团队利用CRISPR敲除HeLa细胞中IFNAR2-L（靶向传统的exon9）或IFNAR2-S（靶向Alu元件衍生的末端exon9），并测试两种IFNAR2亚型如何在IFN刺激下影响JAK/STAT信号。结果显示，在I型IFN处理下，STAT1/2的磷酸化需要IFNAR2-L而非IFNAR2-S，且与野生型细胞相比，IFNAR2-S KO细胞在较低的IFN浓度下表现出更强的反应，提示IFNAR2-S的存在可能抑制JAK/STAT的激活，进而影响IFN刺激基因（ISGs）的下游激活。

为进一步了解IFNAR2-S的功能，该团队将野生型、IFNAR2-L KO和IFNAR2-S KO细胞分别暴露于IFN，可观察到野生型和IFNAR2-S KO HeLa细胞对IFN处理的细胞活力均显著降低，在IFNAR2-S KO细胞中过表达IFNAR2-S足以使IFN敏感性恢复到接近野生型的水平。此外，他们还通过转染不同浓度的IFNAR2-S siRNA以调节IFNAR2-L: IFNAR2-S表达的相对比例，发现增加两者比例导致细胞活力显著降低，即IFNAR2-L: IFNAR2-S可调节细胞对IFN的反应。

I型干扰素在宿主抗病毒反应中发挥重要作用，且最近的研究表明I型IFN反应失调与许多COVID-19重症病例相关，为了测试IFNAR2-S在SARS CoV-2感染细胞中的作用，他们构建了稳定表达ACE2受体的IFNAR2-S KO和IFNAR2-L KO A549肺癌细胞系，在IFNβ刺激下，ISG激活增加，且能诱导对SARS-CoV-2更有效的抗病毒反应。随后，该团队用登革热病毒（DENV-2）验证了上述发现，用DENV-2分别感染用或不用IFN提前处理的HeLa细胞后用RT-qPCR检测病毒基因组复制，与经IFN预刺激的野生型细胞相比，IFNAR2-S KO细胞中检测到的DENV-2 RNA显著减少。上述发现表明IFNAR2-S和IFNAR2-L亚型的相对表达水平可能在调节细胞对感染的反应中发挥重要作用。

综上，这项工作证明IFNAR2中Alu元件的选择性剪接产生IFNAR2-S异构体，作为一种诱饵受体，可通过调节细胞对I型IFNs的敏感性来维持免疫稳态，抑制干扰素介导的细胞毒性和对SARS-CoV-2及登革热病毒的抗病毒反应，可作为基于IFN的疗法的潜在靶点。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.11.016

制版人：十一

参考文献

1. Onabajo, O.O., Banday, A.R., Stanifer, M.L., Yan, W., Obajemu, A., Santer, D.M., Florez-Vargas, O., Piontkivska, H., Vargas, J.M., Ring, T.J., et al. (2020). Interferons and viruses induce a novel truncated ACE2 isoform and not the full-length SARS-CoV-2 receptor. Nat. Genet. 52, 1283–1293. https://doi.org/10.1038/s41588-020-00731-9.

2. Ng, K.W., Attig, J., Bolland, W., Young, G.R., Major, J., Wrobel, A.G., Gamblin, S., Wack, A., and Kassiotis, G. (2020). Tissue-specific and interferon-inducible expression of nonfunctional ACE2 through endogenous retroelement co-option. Nat. Genet. 52, 1294–1302. https://doi.org/10.1038/s41588-020-00732-8.

3. Srinivasachar Badarinarayan, S., Shcherbakova, I., Langer, S., Koepke, L., Preising, A., Hotter, D., Kirchhoff, F., Sparrer, K.M.J., Schotta, G., and Sauter, D. (2020). HIV-1 infection activates endogenous retroviral promoters regulating antiviral gene expression. Nucleic Acids Res. 48, 10890–10908. https://doi.org/10.1093/nar/gkaa832.

4. Lev-Maor, G., Sorek, R., Shomron, N., and Ast, G. (2003). The birth of an alternatively spliced exon: 30 splice-site selection in Alu exons. Science 300, 1288–1291. https://doi.org/10.1126/science.1082588.

5. Amarasinghe, S.L., Su, S., Dong, X., Zappia, L., Ritchie, M.E., and Gouil,Q. (2020). Opportunities and challenges in long-read sequencing data analysis. Genome Biol. 21, 30. https://doi.org/10.1186/s13059-020-1935-5.
6. Wang, Z., Gerstein, M., and Snyder, M. (2009). RNA-Seq: a revolutionary tool for transcriptomics. Nat. Rev. Genet. 10, 57–63. https://doi.org/10.1038/nrg2484.

BioART战略合作伙伴

（*排名不分先后）

BioART友情合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【原创文章】BioArt原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArt所拥有。BioArt保留所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

会议资讯

近期直播推荐

BioArt

高屋建瓴，提供专家点评，引导学术争论，展现学术批评；诚心实意，关注科研生态，推广科研经验，倡导师生交流。

Nature | 郑庆飞等揭示一种新型组蛋白翻译后修饰的调控机制及其对于神经节律性的调控作用

年终总结：巧用电转染，妙解细胞疗法和科研新思路

Nature | 李瑞江/杨森团队开发用于精准肿瘤学的视觉语言基础模型—MUSK

Nature | 傅熙等开发基础模型以研究转录调控的细胞特异性

Nature | 王力等揭示人脑动态发育过程：多组学图谱助力脑瘤与脑疾病研究

Nature | 杨泗春团队揭示乳腺癌治疗靶点ERα的新调控机制

Nat Metab | 钱民先/王中原/刘宝华合作发现生物节律钟影响肝脏再生与衰老的分子机制

、上海交通大学医学院、上海市免疫学研究所鲁峤研究员课题组诚招副研究员、助理研究员和博士后（长期有效）

Nat Cell Biol | 罗凌飞团队揭示胆囊的未知功能：驱动受损肝内胆管网络的再生重建

Nat Med | 周宏伟/高杰/祁小龙/陈金军团队合作揭示肝性脑病新机制

Nat Commun丨朱冰/陆发隆合作团队发现新的早期胚胎mRNA poly(A)尾调控机制

Nature | 曾红葵等绘制全脑细胞衰老图谱

Nature | 高湧杰等揭示大脑是如何使用触觉控制舌头的

Cell | 转座子外显子化事件如何调控免疫信号

Mol Cell | 染色体错误分离诱导胞质dsRNA增加，增强抗肿瘤免疫

Cell | 电突触在引导行为选择中的机制

Nat Hum Behav | 罗雄剑课题组揭示跨种族基因组学研究在解析精神分裂症遗传基础方面的巨大潜力

Nat Commun丨王建龙教授团队揭示DDX18介导核仁相分离与核组织调控人类胚胎干细胞多能性

Cell | 电突触在引导行为选择中的机制

Mol Cell | 染色体错误分离诱导胞质dsRNA增加，增强抗肿瘤免疫

Nat Commun | 钟涛研究团队揭示线粒体氧化呼吸与心脏能量代谢调控新机制

Cell | 细胞焦亡传播新机制：细胞外囊泡介导GSDMD孔转移至旁观细胞并诱发其焦亡

Nat Immunol | 张金方团队与合作者揭示表观转录因子PCIF1调控CD8+ T细胞激活和铁死亡，助力肿瘤免疫治疗

专家点评Nat Chem Biol | 尹航组利用化学生物学工具揭开长期寻找的酪氨酸泛素化的面纱

Immunity | 李平卫实验室揭示cGAS-STING 通路第二信使cGAMP跨膜转运机制

Cell｜转座元件外显化可产生新的蛋白质异构体

Nat Ecol Evol | 复杂群落中的生态入侵行为：预测入侵成功与生态影响的新视角

上海尚思自然科学研究院招聘科学官（化学领域）

Cell | 转座子外显子化事件如何调控免疫信号

Cell｜转座元件外显化可产生新的蛋白质异构体

Nat Commun丨刘瑾团队开发创新RNA速度分析方法SDEvelo

Sci Immuno | 惠恩夫/邹征廷团队等合作揭示人类与老鼠PD-1差异

Nature | 干预腺苷信号可增强转移性去势抵抗性前列腺癌对免疫阻断疗法的反应

Nature | 实时追踪转录-翻译：打破距离限制，核糖体和RNA聚合酶可远程互作以优化基因表达

Cell | 核衣壳组装驱动埃博拉病毒工厂的成熟与扩散

Cell | Shedu抗噬菌体防御系统对DNA末端的感知与切割

增幅75% | 21篇！中国学者2024年Nature Biotechnology论文发表汇总

Cell Rep | 郭靖涛/徐宇君合作利用研究新范式揭示男性不育的核心遗传基础

安徽医科大学生命科学学院人才招聘

Cell | 核衣壳组装驱动埃博拉病毒工厂的成熟与扩散

Nature | 首次在体外再现脊索的形成过程——利用新型体外模型揭示脊椎动物脊索发育的动态调控机制

Nat Cell Biol | 李兵辉团队报道AMPK调控甘油分泌维持还原应激和能量应激之间的代谢平衡

Nat Metab | 雷群英团队揭示由NUFIP1介导的氨基酸感知在DNA损伤应答中的机制及其在肠道上皮稳态维持中的关键作用

Cell Research | 李晋/黄河/郑琰发现淋巴内皮细胞调控进食的分子机制

Dev Cell | 孙大晓等揭示表面相分离调控上皮组织紧密连接带动态组装的新机制

Nat Chem Biol | 林一瀚团队开发哺乳动物细胞中RNA复制介导的连续定向进化新方法

Protein & Cell学者讲坛科学故事上新啦！——中国病毒学的历史纵横

PNAS | 王存研究组揭示MALT1-RC3H1轴调控GPX4蛋白稳定性及在肿瘤治疗中的潜在价值

Science｜Caleb Bashor团队杨晓宇等开发人工磷酸化信号网络：快速响应与模块化设计驱动的精准细胞工程

分类

时事

民生

政务

教育

文化

科技

财富

体娱

健康

情感

旅行

百科

职场

楼市

企业

乐活

学术

汽车

时尚

创业

美食

幽默

美体

文摘

原创标签

时事社会财经军事教育体育科技汽车科学房产搞笑综艺明星音乐动漫游戏时尚健康旅游美食生活摄影宠物职场育儿情感小说曲艺文化历史三农文学娱乐电影视频图片新闻宗教电视剧纪录片广告创意壁纸头像心灵鸡汤星座命理教育培训艺术文化金融财经健康医疗美妆时尚餐饮美食母婴育儿社会新闻工业农业时事政治星座占卜幽默笑话独立短篇连载作品文化历史科技互联网

发布位置

广东北京山东江苏河南浙江山西福建河北上海四川陕西湖南安徽湖北内蒙古江西云南广西甘肃辽宁黑龙江贵州新疆重庆吉林天津海南青海宁夏西藏香港澳门台湾美国加拿大澳大利亚日本新加坡英国西班牙新西兰韩国泰国法国德国意大利缅甸菲律宾马来西亚越南荷兰柬埔寨俄罗斯巴西智利卢森堡芬兰瑞典比利时瑞士土耳其斐济挪威朝鲜尼日利亚阿根廷匈牙利爱尔兰印度老挝葡萄牙乌克兰印度尼西亚哈萨克斯坦塔吉克斯坦希腊南非蒙古奥地利肯尼亚加纳丹麦津巴布韦埃及坦桑尼亚捷克阿联酋安哥拉

​Cell | 转座子外显子化事件如何调控免疫信号

Cell | 转座子外显子化事件如何调控免疫信号