Nat Commun丨王建龙教授团队揭示DDX18介导核仁相分离与核组织调控人类胚胎干细胞多能性

学术 2025-01-08 08:41 上海

近日，哥伦比亚大学医学院王建龙教授团队领导在Nature Communications上发表论文：DDX18 coordinates nucleolus phase separation and nuclear organization to control the pluripotency of human embryonic stem cells。研究揭示了核仁特异性RNA解旋酶DDX18在维持人类胚胎干细胞（hESC）多能性中的关键作用。多能性干细胞以其独特的核结构和开放的染色质状态著称，这为其自我更新与多向分化提供了基础。本研究通过多种前沿技术深入探讨了DDX18如何通过调控核仁相分离与核内染色质组织，帮助hESC维持其多能性。

研究发现核仁是干细胞多能性的“组织控制塔”。核仁是细胞内一个无膜的亚结构，主要用于合成核糖体，但研究发现它在干细胞多能性维持中也扮演了重要角色。DDX18是一种特异性RNA解旋酶，它通过与核仁颗粒组分（NPM1）的动态相互作用，调控核仁内的液液相分离（LLPS），形成三层结构：致密纤维中心（DFC）、纤维中心（FC）和颗粒组分（GC）。这种三层结构不仅支持核仁的正常功能，还为染色质提供了一个组织架构平台。如果DDX18缺失，这种精确的结构会被破坏，染色质也因此失去有序的空间组织。

当DDX18被敲除或功能丧失时，核仁亚结构解体，直接影响了染色质的组织方式。特别是异染色质——一种通常负责基因沉默的染色质形式—会异常地聚集在核仁周围，形成所谓的“核仁周围异染色质”（PNH）。这一现象导致了一些关键发育基因（如HOXA基因簇）的异常激活，从而推动干细胞从多能状态退出并向特定分化方向（中胚层和内胚层）偏移 （图A/C）。

研究证明了DDX18在维持核仁内在结构以及外部异染色质组织中的关键作用，这对于hESC的多能性和分化命运调控至关重要。然而，一个重要的未解之谜是，外部机制（如中心粒聚集和核仁周围异染色质的形成）究竟是干细胞分化的原因，还是其结果。为了解答这一科学问题，受CasDrop方法的启发，团队开发了一种名为NoCasDrop（核仁特异性CasDrop）的新工具。NoCasDrop通过精确靶向异染色质并将其锚定至核仁，模拟了中心粒聚集和PNH积累的条件。实验结果表明，这一工具能够有效改变染色质组织状态并引发发育相关基因的激活，验证了这些外部机制是hESC分化早期事件的直接诱因，而不仅仅是结果。

除了在物理层面上维持核仁结构完整性外，DDX18还通过直接与RNA分子（如核仁小核糖体RNA和核糖体RNA）结合，调控基因表达和蛋白质合成。通过高通量RNA-蛋白互作实验（iCLIP），DDX18与一组核仁特异性RNA具有高度亲和性。这种分子级的结合确保了核糖体生成的高效性，同时维持了干细胞自我更新所需的基因沉默与激活平衡。

本研究深入揭示了DDX18如何通过调控核仁相分离和染色质组织，维持人类胚胎干细胞的多能性状态 (研究结果总结模型图C）。这一发现为干细胞研究提供了新的视角，不仅深化了对核仁功能的理解，还为开发细胞命运调控的创新工具提供了理论支持。我们期待未来在再生医学和疾病治疗中能进一步利用这一突破性研究成果。

本研究由哥伦比亚大学医学院王建龙教授团队主导完成，周宏伟博士的早期研究首次揭示DDX18在人类干细胞多能性维持中的重要作用为本项目奠定了基础,石显乐和侯秀坤博士在实验设计和数据分析中做出了核心贡献。此外，中国科学院上海生命科学研究院陈勇研究员和黎彦璟博士在液液相分离（LLPS）领域的专业技术为核仁功能的深入解析提供了关键支持。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41467-024-55054-8

制版人：十一

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