精神分裂症（Schizophrenia, SCZ）是一种复杂而严重的精神疾病，影响了全球约1%的人口。精神分裂症的临床症状主要包括阳性症状（如幻觉和妄想）、阴性症状（如情感淡漠）和认知功能损害。由于具有低发病年龄、高复发率和自杀率等特点，精神分裂症给全球带来了巨大的社会经济负担。尽管经过多年的研究，我们对精神分裂症的病因和发病机理仍知之甚少。双生子研究发现精神分裂症遗传力高达80%，表明遗传因素在其发病中起主要作用。近年来，通过利用大样本人群队列，研究人员对精神分裂症的遗传基础进行了深入探索，发现了系列与疾病发生风险显著相关的基因组区域。然而，精神分裂症的遗传研究仍面临重要挑战。首先，目前绝大部分的遗传学发现来自于欧美人群，考虑到欧美人群和中国人群在遗传结构和群体历史等方面存在差异，基于欧美人群发现的风险基因组区域是否在中国人群中与精神分裂症相关目前仍不清楚。其次，由于风险基因组区域往往包含众多高度连锁的变异和基因，如何从中鉴定风险基因是当前领域内的研究重点和难点。最后，如何将遗传学发现应用于疾病的治疗目前仍面临诸多困难。这些挑战不仅阻碍了我们对精神分裂症遗传机制的深入认识，亦阻碍了我们深入了解疾病的生物学机制和探索潜在干预靶标。2025年1月3日，东南大学生命健康高等研究院/附属中大医院的罗雄剑课题组和浙江大学李涛教授、武汉大学人民医院刘忠纯教授和西安交通大学第一附属医院马现仓教授合作，在Nature Human Behaviour杂志在线发表了题为Gene-level analysis reveals the genetic aetiology and therapeutic targets of schizophrenia的研究文章。该工作深入研究了中国人群精神分裂症遗传风险因素，揭示了跨种族基因组学研究在解析精神分裂症遗传基础方面的巨大潜力，为疾病的致病机理研究和治疗靶点研发提供了重要基础。在该研究工作中，罗雄剑团队与国内多家临床医院及精神卫生中心紧密合作，经过十余年的努力，收集了6,741例病例和9,030例对照样本。基于这一人群队列，研究人员首先开展了全基因组关联研究（GWAS），发现2个与精神分裂症显著相关的风险基因组区域（位于UTRN和OSBP2基因附近）。在此基础上，通过进一步整合已发表的东亚人群（主要为中国人群）遗传学结果，研究人员开展了目前最大规模的东亚人群GWAS（共纳入了29,519例病例和44,392例对照），鉴定到23个与精神分裂症显著相关的风险基因组区域（其中2个为本研究新发现）。值得注意的是，在这23个精神分裂症风险基因组区域中，10个风险区域为东亚人群特异（即这些区域仅在东亚人群中与疾病显著相关，而在欧美人群不相关），表明东亚人群和欧美人群的精神分裂症遗传基础存在差异（图1）。随后，研究人员通过整合东亚、欧美人群及非洲人群等数据，开展了多种族全基因组关联荟萃分析（纳入96,806例病例和492,818例对照），新发现了61个与精神分裂症显著相关的风险基因组区域。图1. 精神分裂症全基因组关联研究结果。上半部分和下半部分分别为东亚人群和欧美人群GWAS结果，红色（向上）和黑色（向下）三角形表示只在东亚人群中与疾病显著相关，在欧美人群中与疾病不相关的基因组区域。
为了进一步从风险基因组区域鉴定重要风险基因，研究团队在大规模遗传学研究的基础上，开展了一系列后基因组学（Post-GWAS）研究，包括精细定位（fine-mapping）、功能基因组学（functional genomics）、表达数量性状基因座分析、全转录组关联研究（TWAS）、全蛋白质组关联研究（PWAS）和孟德尔随机化分析（MR）等，鉴定到系列重要的候选基因。随后，研究人员利用Post-GWAS证据对这些风险基因进行排序，发现ACE、CNNM2、OGFOD2、SNAP91和ABCB9等基因受到众多层面证据的支持，表明这些基因是重要的精神分裂症风险基因（图2）。图2. 本研究鉴定到的重要精神分裂症风险基因（仅展示了至少有六种证据支持的候选基因及其证据来源）。图中每一列代表一种类型的支持证据，纳入包括GWAS、精细定位、功能基因组学、表达数量性状基因座分析、全转录组关联研究、全蛋白质组关联研究、共定位分析、孟德尔随机化分析和PoPS基因优先排序等十种证据对风险基因进行优先排序。
最后，为了探索遗传学发现是否能够服务于疾病的治疗，研究人员开展了遗传学指导下的潜在干预靶点发掘，发现部分风险基因编码的蛋白质分子，包括ACE、CA14、MAPK3和MAPT是已被FDA批准药物的作用靶标，提示这些蛋白质分子是SCZ潜在的治疗靶点。这些发现不仅为进一步解析精神分裂症的病理机制提供了重要候选基因，同时也为疾病的治疗提供了重要的潜在干预靶点。东南大学罗雄剑教授、浙江大学李涛教授、武汉大学人民医院刘忠纯教授及西安交通大学第一附属医院马现仓教授为本研究的共同通讯作者，东南大学党兴伦博士研究生、昆明医科大学第二附属医院滕兆伟教授、河南省精神病医院杨勇锋教授、李文强教授、武汉市精神卫生中心刘杰伟副研究员、苏州广济医院惠李研究员、宁波市康宁医院周东升主任为共同第一作者。https://www.nature.com/articles/s41562-024-02091-4
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