2024年9月12日，CDE发布公开征求ICH《M13A：口服固体速释制剂的生物等效性》（含问答文件）实施建议和中文版意见的通知，征求意见时间自公示之日至2024年10月18日止。需要注意的是，本次征求意见仅针对实施建议和中文版（翻译稿）进行征求意见，M13A英文版已定稿。
一、背景
M13A是ICH首个仿制药指南，旨在为申请人和研究者提供合理的研究依据，以评估口服速释仿制药与原研药的等效性。该指南全面涵盖了BE研究设计的各个关键要素，包括研究人群、研究设计、研究样本量、受试制剂和参比制剂、空腹和餐后研究、研究剂量或规格以及目标检测物。
值得注意的是，M13A将影响很大一部分仿制药市场，该指南提出在不影响跨地区监管要求的情况下，可减少额外的BE研究，简化评价过程。另外，大多数固体速释（IR）制剂可依据M13A免除餐后BE研究，减少仿制药企业临床试验成本和研究周期，加快仿制药进程。
二、实施时间
在正式版发布后，自公告发布之日起开始的生物等效性试验（开始时间以备案时间为准），均适用M13A指导原则（含问答文件）。同时设置12个月过渡期，过渡期内仍可适用原技术要求。
三、适用范围
1）口服固体IR制剂（如片剂、胶囊剂、用于口服混悬液的颗粒剂/粉剂）；
2）认为有必要开展BE研究的口服溶液，可采用系统暴露指标来评价BE的非口服制剂（如某些直肠制剂、吸入制剂和鼻腔给药制剂）；
3）也用于支持创新药和仿制药制剂上市后处方和/或生产工艺变更。
四、M13A要点以及与CDE现行指南主要差异点
1）体重指数
M13A要求受试者体重指数最好在18.5kg/m2至30.0kg/m2之间。相比CDE指南要求体重指数19.0~26.0kg/m2，M13A放宽了体重指数范围。
2） 样本量
CDE《生物等效性研究的统计学指导原则》要求，试验开始后不应再追加受试者。分配随机号的受试者通常不可以被替代。而M13A提出因脱落导致的受试者不够，可以增加样本量，即在研究中添加额外的受试者区组，但应在研究方案中予以明确规定，并在获得任何生物样品检测结果之前完成。
M13A中该要求可能会改变临床BE试验中的根本操作，产生较大影响。另外，M13A对正式试验提出统计分析中可评估受试者人数的具体要求，即每个给药组应不少于12人。如果少于此人数，则此研究不被接受。
3）清洗期
CDE指南要求试验给药之间应有足够长的清洗期（一般为待测物7倍半衰期以上），M13A要求周期间应设置足够长的清洗期，如至少5个消除半衰期。相比CDE指南，M13A缩短了清洗期时间，这一点与FDA生物等效性试验指导原则是一致的。
4）空腹和餐后研究条件
CDE侧重于以参比制剂说明书为依据设计临床BE研究条件，M13A侧重于以制剂的高/非高风险类别为依据进行研究设计。
CDE指南要求常释口服制剂与调释口服制剂均建议开展空腹和餐后研究，其中对于常释口服制剂，若说明书明确仅空腹服用，则可不进行餐后研究，若说明书明确空腹服用有严重安全性问题时，则可不进行空腹研究。
M13A提出对于大多数口服固体IR制剂，可进行单个空腹条件下研究以证明生物等效，免除了大多数口服固体IR制剂的餐后试验。
对于高风险制剂，需进行空腹和餐后试验，无需考虑说明书中对饮食的要求。另外需注意，某些制剂虽未采用复杂处方/或工艺，但具有可调节食物效应的处方组成，除非有其他依据，均需开展空腹和餐后试验。
非高风险制剂需考虑说明书中用法要求，M13A建议如下：
空腹BE试验
适用于说明书标明只在空腹条件下服用或可在空腹或进餐条件下（即不考虑食物）服用的制剂。
餐后BE试验
适用于说明书标明因PK原因（即增加吸收或降低变异性）而只能与食物同服的制剂。
空腹或餐后BE试验
空腹或餐后BE试验：适用于说明书标明因耐受性原因（如胃部刺激或其他非PK原因）而只能与食物同服的制剂。如果在空腹条件下给药是可行的，则可采用空腹研究。如空腹条件有安全风险，则应在餐后研究。
5）高风险制剂
高风险制剂是指因处方设计或生产工艺的复杂性，致使其体内性能更有可能受到空腹和餐后条件下胃肠道状态不同的影响。例如，一些含有低溶解度原料药的制剂、固体分散体、微乳、共加工原料、脂质处方、纳米技术或其他特殊技术。
对于上述制剂，与处方和/或生产工艺差异相关的性能差异可能无法通过单个BE研究进行评价，即不能外推空腹BE研究结果以预测餐后BE研究结果。
6）pH值依赖性药物的BE研究
对于非高风险制剂，与上述要求一致。对于高风险制剂，除了开展空腹研究和餐后研究外，还需开展空腹条件下合用pH值调节药物的BE研究。这些药物可能包括如哌柏西利片和盐酸普拉格雷片等。另外，若说明书为仅与食物同服，则应开展餐后合用药物BE研究。
值得一提的是，FDA将在10月份对现有的部分常释制剂的个药指南（PSG）进行更新，以匹配M13A的要求，涉及的品种数超过800个。届时将为仿制药企业提供最新的生物等效性试验开展依据。对于尚不明确是否属于高风险制剂的品种，或对开展何种临床试验有疑问欢迎扫描下方二维码添加商务微信，安徽万邦将为申办方提供专业且高效的服务。
