作者：李春蒙,廖晓辉
单位：重庆医科大学附属第二医院肾内科,重庆
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糖尿病肾病(DKD)是最常见的慢性糖尿病微血管并发症。随着2型糖尿病(T2DM)患病率逐年增加,DKD已成为慢性肾脏疾病和终末期肾脏疾病的主要类型[1]。据估计,有接近50%的T2DM患者会发生DKD[2]。同时,DKD也是T2DM患者发生心血管不良事件和死亡的一个重要危险因素[3]。前期研究表明,高血糖和胰岛素抵抗等因素所引起的代谢紊乱和血流动力学异常在DKD的不良预后中扮演着重要作用[4]。近期发现,DKD不仅是一种代谢驱动的免疫紊乱性疾病,而且全身和局部肾脏炎症在DKD的进展中均具有重要作用[5]。肾脏慢性炎症可进一 步导致肾小球细胞线粒体功能障碍,从而加剧肾脏损伤和糖尿病恶化[6]。此外,越来越多的证据表明,非甾体选择性皮质激素受体拮抗剂可能通过减少肾脏炎症延缓DKD的进展[7]。因此,寻找临床适用的生物炎症标志物将有助于完善DKD患者的临床预后风险评估,并提升个体化患者随访策略[1]。有研究表明,外周血炎症指标可作为DKD发生及发展的临床预测因子[8]。如高敏C反应蛋白是一种常见的炎症标志物;高水平的高敏C反应蛋白提示DKD患者的不良临床结局[9]。同时,外周血中性粒细胞计数也被发现是DKD患者疾病进展的独立危险因素[10]。基于多种血液指标所构建的新型复合炎症指标被认为能更好地反映机体的系统炎症状态和免疫平衡[11]。如系统免疫炎症指数(SII)是一种整合了中性粒细胞、淋巴细胞和血小板3种不同外周血细胞的新型炎症生物标志物。此外,中性粒细胞与淋巴细 胞比值(NLR)、血小板与淋巴细胞比值(PLR)、单核细胞与淋巴细胞比值(MLR)也同样可作为新型复合炎症指标,用于机体系统炎症负荷评估[12]。新型炎症 指数在评估DKD患者预后的临床价值方面仍需更多的流行病学证据。因此,基于大样本并具有代表性的DKD人群队列,本研究探索了新型炎症指数在DKD 患者全因死亡中的预测作用,现报道如下。
本研究数据来源于美国国家健康与营养调查(NHANES)数据库。NHANES数据库采用分层、多阶段概率抽样设计,系统地收集了重复性非制度化美国人口中具有全国代表性的健康相关数据。该调查结合自我报告的记录和客观的身体检查记录,其具体描述可以在网站(https://www.cdc. gov/nchs/nhanes/)上找到。
根据美国糖尿病协会的标准和既往相关研究,满足以下标准之一的参与者诊断为糖尿病:
(1)医学专业人员的既往诊断;
(2)空腹血糖大 于或等于7.0mmol/L;
(3)糖化血红蛋白大于或等于 6.5%;
(4)目前正在进行降糖治疗。采用慢性肾脏病流行病(CKD-EPI)算法计算肾小球滤过率(eGFR) 值。满足尿白蛋白/肌酐比值大于或等于30μg/mg和(或)eGFR<60mL/(min·1.73m2)的参与者诊断为DKD。
新型炎症指数水平更高的参与者表现出更低生存率,差 异有统计学意义(P<0.05)。见图2。SII、NLR、 PLR、MLR均与DKD患者全因死亡明显相关(Q4 的风险比=1.61、1.61、1.28、1.62,95%可信区间 1.35~1.95、1.32~1.97、1.07~1.53、1.32~2.00, P<0.001、P<0.001、P=0.007、P<0.001)。见 表2。
为验证主要发现的稳健性,排除随访开始2年内发生死亡的患者以降低反向因果关系。敏感性分析支持4种新型炎症指数与参与者生存率之间存在显著相关。见表3。SII对参与者全因死亡率的预测价值最高(AUC=67.68%),其次为PLR(AUC= 61.89%);NLR、MLR的AUC分别为59.10%、 58.31%。见图3。
本研究结果显示,不同新型炎症指数与DKD患者全因死亡存在显著相关性。4种新型炎症指数显示出针对DKD患者不同的预后预测能力。SII是一种复合炎症指标,可反映患者体内的炎症免疫变化。最初SII由HU等[14]构建并用于肝癌患者的生存预测。
近年来,多项临床研究表明,患者SII水平与DKD发生风险存在正相关。如GUO等[15]基于一项大规模横断面研究发现,较高的SII水平与美国T2DM患者发生DKD存在显著相关性。高水平SII的T2DM患者发生DKD的风险相较于低水平SII患者增加 40%。同时,一项来自中国西南地区大样本队列研究同样验证了SII在T2DM患者发生DKD中的预测作用[16]。
本研究结果显示,DKD患者SII水平与全因死亡风险存在显著相关性。DKD患者SII水平越高提示临床预后越差。然而,本研究所构建的SII基于患者的基线查血数据。因此,在整个DKD进展过程 中SII水平的变化轨迹是否能为DKD患者提供更加 精准的预测价值则需更加全面的探索。NLR可反映患者体内中性粒细胞对血管内皮损伤程度及淋巴细胞的抗动脉粥样硬化功能状态。在既往的研究中,NLR被认为是心脏病、自身免疫病、 糖尿病和感染等急、慢性疾病人群体内炎症负荷状态的重要评估指标[17-18]。
因此,已被视为反映全身炎症状态的实用生物标志物。类似于SII,本研究结果显示,NLR同样与DKD患者的全因死亡具有显著相关性。类似的一项来自日本的单中心研究发现,透析前 NLR≥3.5的DKD患者病死率显著高于NLR<3.5 的DKD患者。同时,NLR 对DKD人群的1年生存预测准确度显著优于其他营养和炎症指标[19]。既往的机制研究表明,全身及肾脏局部炎症均与DKD病理过程密切相关[5]。白细胞介素-1、白细胞介素-6、白细胞介素-8、肿瘤坏死因子α、NOD样受体蛋白3炎 症小体可通过多种炎症通路引起DKD患者肾小球硬 化、肾纤维化和肾小管损伤[20]。中性粒细胞是先天免疫反应的重要组成部分。在T2DM的早期阶段,由持 续性高血糖所引起的肾小球细胞应激会激活先天免疫反应并将白细胞募集到肾脏。活化的先天免疫反应会进一步损害肾脏并促进DKD的进展。随着 DKD的恶化,炎症浸润会加剧肾小球、肾小管内皮细 胞功能障碍[21]。因此,NLR可作为DKD患者的补充指标,可早期预测DKD患者体内炎症情况及远期肾脏损害风险。
近年来,有研究表明,PLR对T2DM和T2DM相关并发症的发生具有临床预测价值。如ONALAN 等[22]发现,高PLR水平是T2DM微血管并发症的独立危险因素。同时,PLR还与T2DM患者的糖尿病足和足部溃疡风险呈正相关[23]。表明PLR与T2DM的发生、发展密切相关,提示PLR水平可用于评估 T2DM患者的临床结局。同时,PLR在DKD的发生、发展中也表现出良好的预测价值。一项涵盖167 例经活检证实的 DKD 患者的随访研究发现,PLR与 DKD进展风险增加呈线性相关,且与 DKD 的长期预后密切相关[24]。
最近一项来自中国的横断面研究发现,PLR与尿白蛋白与肌酐比值呈正相关,但与 eGFR呈负相关[25]。在机制方面,PLR作为一种整合 血小板和淋巴细胞的综合指标,可放大血小板和淋巴 细胞对疾病变化的预测作用。既往文献报道,血小板和淋巴细胞相互联系,共同促进细胞活化[26]。最近的研究表明,炎症激活血小板产生细胞因子或趋化因子,促使白细胞在炎症部位聚集,导致白细胞增多。
只要受到驱动,血小板就会被白细胞作用重新激活, 从而导致血小板增多[26]。此外,血小板作为免疫炎症反应的关键诱导剂,在免疫炎症反应后多种免疫调节细胞因子、趋化因子等介质被释放,从而在血管中以旁分泌或自分泌的方式调节炎症反应[27]。同时,血小板还能直接调节内皮细胞、中性粒细胞和淋巴细胞, 使其向受损部位募集[28],而淋巴细胞则是炎症的保护 成分。临床前研究表明,血小板微粒可通过诱导活性 氧释放而介导肾小球内皮损伤[29]。因此,认为异常活化的血小板可能通过促进系统和肾脏局部炎症反应介导DKD患者的肾脏损害[30]。MLR作为整合单核细胞和淋巴细胞的联合指标,可放大单核细胞和淋巴细胞在炎症反应相关性疾 病发生、发展中的评价作用。既往研究表明,MLR对包括肿瘤、心血管疾病、糖尿病视网膜病变在内的多 种疾病的发生、进展评估均具有重要意义[31]。如早前一项韩国学者进行的研究表明,循环白细胞,特别是 单核细胞和粒细胞介导了终末期肾脏疾病相关氧化 应激的发生,并与患者的不良临床结局显著相关[32]。此外,XIANG等[33]比较了MLR和NLR对接受血液透析的肾病患者病死率的预测价值,结果显示,MLR是接受血液透析的肾病患者发生全因死亡和心血管死亡的独立预测指标。因此,MLR可能在T2DM相 关DKD的发生、发展中发挥着重要作用。尽管如此, 未来需更多的病理生理学研究阐述其潜在的调控通路和传导机制。
综上所述,新型炎症指数对DKD患者的全因死亡风险具有良好的预测作用,从临床角度验证了 T2DM状态所带来的系统炎症紊乱是DKD患者不良临床预后的重要非代谢病理原因。
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编辑：冯若玄
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