上科大近期科研速递@生命科学领域
李夏军组发现DNA甲基化转移酶调控新生和维持性DNA甲基化修饰的新机制
孙博组揭示紧凑型CRISPR核酸酶的独特DNA切割模式
华甜组孤儿受体GPR55研究重要进展
朱焕乎组发现游离长链脂肪酸帮助动物开启胚后发育进程
庄敏组解析过氧化物酶体从头生成机制
洪诗雅组揭示NRF1介导的线粒体蛋白稳态调控巨噬细胞炎症反应
DNA甲基化转移酶调控新机制
11月12日，生命学院李夏军团队在Journal of Biological Chemistry (JBC) 发表研究成果，报道了两个DNA甲基化转移酶DNMT3A和DNMT3B除了形成新生DNA甲基化功能以外，也同时具有重要的维持DNA甲基化修饰功能，这与现行的普遍认识不一致。
图 DNA甲基化转移酶在着床后胚胎中调控新生和维持性DNA甲基化表观遗传修饰
该研究表面，DNMT3A和DNMT3B与DNMT1一起维持了大量基因组DNA在胚胎着床后新获得的DNA甲基化修饰。同时，它们也共同维持了CpG岛一些印记基因调控区(ICR)和分化后细胞品系标记基因的原有DNA甲基化。这些发现将广泛影响发育和疾病发生过程中DNMT生理功能的研究，帮助解析其中的分子机制。
详细新闻：https://www.shanghaitech.edu.cn/2024/1121/c1006a1102928/page.htm
紧凑型CRISPR核酸酶的独特DNA切割模式
生命学院孙博团队在《核酸研究》(Nucleic Acids Research)发表研究，揭示了紧凑型CRISPR核酸酶AsCas12f1的独特核酸酶切割活性。
CRISPR-Cas系统是细菌和古菌在长期演化过程中形成的用以对抗入侵病毒及外源DNA的免疫防御系统。II类CRISPR系统中的Cas蛋白因其组成简单、成本低廉等特点，已被广泛开发成多种基因编辑工具。然而，较为常用的Cas9与Cas12a等CRISPR核酸酶通常具有较大的分子量（大于1,000个氨基酸），不利于体内递送，严重限制了其应用。该工作确定了AsCas12f1对靶DNA切割过程中的独特双向核酸外切酶活性，提供了完整的AsCas12f1催化DNA解旋偶联核酸降解的动态视图，为基于Cas12f基因编辑工具的开发、设计以及改进提供了重要参考。
图 AsCas12f1催化DNA靶序列顺序切割的分子机制模型
详细新闻：https://www.shanghaitech.edu.cn/2024/1114/c1006a1102583/page.htm
孤儿受体GPR55研究重要进展
iHuman研究所华甜团队与合作者在《细胞研究》（Cell Research）上发表研究，揭示了孤儿受体GPR55结合反向激动剂的非激活态三维结构和无配体结合的GPR55与下游G13蛋白复合物的三维精细结构，在分子水平阐述了GPR55反向激动剂的配体识别机制和受体激活机制。本研究为靶向GPR55的新型配体设计提供了精准的结构模型，为深入探索GPR55的生理和病理作用奠定了理论和实验基础。
图 apo-GPR55-G13和反向激动剂ONO-9710531结合的GPR55复合物的冷冻电镜结构。a 由反向激动剂调节以及与G13蛋白偶联的GPR55。b ONO-9710531结合的GPR55复合物的密度图和模型。c ONO-9710531与GPR55相互作用。紫圈中的六氢喹啉基团称为“Core A”，红圈中的2-甲氧基基团称为“Core B”，绿圈中的3-溴-5-乙氧基-4-羟基苯基称为“Core C”。d ONO-9710531与AM6538在CB1R （PDB 5TGZ）和AM10257在CB2R （PDB 5ZTY）结合位置的比对。e ONO-9710531与已解析A类GPCR中拮抗剂或负变构调节剂（NAM）结合位置的对比。f apo-GPR55-G13复合体的密度图和模型。g-h apo-GPR55-G13复合物与ONO-9710531结合的GPR55复合物受体比对的整体图(g)和ECL2结构域（h）
详细新闻：https://www.shanghaitech.edu.cn/2024/1111/c1006a1102465/page.htm
游离长链脂肪酸帮助动物开启胚后发育进程
生命学院朱焕乎团队在PLOS Biology在线发表研究论文。他们发现，游离长链脂肪酸（一种常见的营养分子）可以在没有其他营养分子的帮助下，作为一种信号分子帮助新出生的动物开启生长发育。当秀丽线虫从卵中孵化出来后，会根据食物存在与否来决定是否生长。食物中存在一种或数种营养分子，能够使线虫作出生长发育的决策。那么，这种（些）关键的营养分子究竟是什么呢？研究者分别为刚孵化的幼虫单独提供了三类宏观营养素：葡萄糖、氨基酸混合物和棕榈酸，以观察何种营养能让线虫开启生长。结果大出意料：低浓度的软脂酸等长链脂肪酸（100µM），就足以在没有任何其他营养的情况下，单独开启秀丽线虫的发育进程；而高浓度的葡萄糖、氨基酸（30-60mM），甚至两者的混合物都无法起到类似作用（尽管理论上它们在体内能被代谢转化为脂肪酸）。另一个有趣的发现是，mTORC1——一种被公认为促进细胞和动物生长的关键营养感知信号枢纽，在此脂肪酸激活发育过程中并不必需。
该研究提供了一种启示：尽管从理论上来说，营养分子的信号功能最初应该源自其本身的营养价值；但事实上其不再仅仅局限于反映其本身的营养价值，而起到一种超越本身的更加重要的发育信号作用。如果这一结论在高等动物中也同样被验证，可能需要重新定义对营养分子的认识。
详细新闻：https://www.shanghaitech.edu.cn/2024/1106/c1006a1102377/page.htm
解析过氧化物酶体从头生成机制
过氧化物酶体（peroxisome）是广泛存在于真核细胞中的一种细胞器，不但具有重要的脂质代谢功能，还与胞内的氧化还原稳态、抗病毒信号转导等功能密切相关。随着细胞的生长分裂和对外部环境的应激，“新”的过氧化物酶体不断生成并替换“旧”的过氧化物酶体，但对于新生过氧化物酶体生成机制的认识相当有限。
近日，生命学院庄敏团队在《发育细胞》（Developmental Cell）上在线发表研究,首次报道了位于线粒体的泛素连接酶MARCH5控制过氧化物酶体前体囊泡在线粒体的形成和分离，从而影响了过氧化物酶体的从头生成。此项研究与美国马里兰大学Mariusz Karbowski教授课题组的相关研究以“背靠背”论文形式同期发表，相互印证了MARCH5在过氧化物酶体生成调控中的重要角色。过氧化物酶体的遗传性缺失会导致严重的早期致死疾病。在衰老过程中，过氧化物酶体生成和降解的异常显示出和肿瘤、糖尿病、神经退行性疾病的发生发展密切关联。本研究有利于深入解析过氧化物酶体的生成机制，为调控细胞内过氧化物酶体功能提供潜在靶点，是相关疾病的药物研发的分子基础。
图 过氧化物酶体从头生成机制的相关图片摘要
详细新闻：https://www.shanghaitech.edu.cn/2024/1018/c1006a1101808/page.htm
NRF1介导的线粒体蛋白稳态调控巨噬细胞炎症反应
生命学院洪诗雅（Tiffany Horng）团队在《细胞报告》（Cell Reports）上发表研究论文，首次揭示了由NRF1介导的线粒体蛋白稳态调控巨噬细胞炎症反应变化，有望成为治疗败血症的潜在靶点。
本研究发现，使用革兰氏阴性细菌表面成分-脂多糖刺激巨噬细胞后，会上调线粒体蛋白的合成。更重要的是，随后将补偿性上调由核转录因子红系2相关因子1（NRF1）介导的线粒体蛋白质降解，以维持线粒体蛋白稳态。其中，NRF1通过上调泛素-蛋白酶体途径（UPS）来促进泛素化线粒体蛋白的降解。然而，当NRF1缺失时，积累的泛素化线粒体蛋白会引发严重的线粒体应激，从而导致巨噬细胞的炎症反应被上调，败血症死亡率增加。因此，NRF1介导的炎症性巨噬细胞中线粒体蛋白稳态的动态调节，有助于抑制炎症反应。
详细新闻：https://www.shanghaitech.edu.cn/2024/1011/c1006a1101529/page.htm
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