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Self‑Assembled Nanomicelles of Affibody‑Drug Conjugate with Excellent Therapeutic Property to Cure Ovary and Breast Cancers
Xuelin Xia, Xiaoyuan Yang, Wei Huang, Xiaoxia Xia*, Deyue Yan*
Nano-Micro Letters (2022)14: 33
https://doi.org/10.1007/s40820-021-00762-9
本文亮点
1. 亲和体ZHER2:342和MMAE的偶联物在水溶液中通过分子自组装技术成功制备具有靶向作用的纳米胶束Z-MADCN。
2. 该纳米胶束Z-M ADCN在HER2阳性的卵巢癌和乳腺癌模型中显示出优异的抗肿瘤性能，可以消除体积约为100 mm³和500 mm³的实体瘤，其肿瘤抑制率达99.8%，并且该纳米药物在体内具有很好的生物安全性。
内容简介
乳腺癌和卵巢癌一直是世界范围内导致女性死亡率最高的两类癌症。研究证实人皮生长因子受体2 (HER2)是一类酪氨酸激酶受体家族成员中的一员，在许多癌症如乳腺癌和卵巢癌中存在过表达现象。在过去的几十年中，针对HER2受体的单抗和抗体-药物偶联物(ADC)技术已经被成功开发。该技术通过抗体作为载体将细胞毒素通过靶向递送作用选择性递送到肿瘤部位，有效提高了细胞毒素的抗肿瘤作用。但ADC药物依然存在不足之处，如抗体尺寸大，制备过程复杂，药物偶联位点的不确定性及对实体瘤的组织穿透性差等问题。
为解决以上问题，上海交通大学颜德岳教授课题组和夏小霞教授课题组，提出采用亲和体蛋白与疏水药物毒素偶联制备亲和体-药物偶联物并采用自组装策略制备主动靶向纳米药物以改善ADC药物的不足。因亲和体-药物偶联物ZHER2:342-MMAE的两亲性质使其在水溶液中成功组装形成120 nm左右的纳米胶束，组装后的纳米胶束依然保持亲和体蛋白的高亲和性能。在HER2阳性卵巢癌(SKOV-3)和乳腺癌(BT474)肿瘤模型小鼠中，Z-MADCN纳米药物在两种肿瘤模型中均获得优异的抗肿瘤性能，肿瘤抑制率高达99.8%，小鼠的肿瘤全部被治愈无复发，并且纳米药物在小鼠体内具有很高的生物安全性。
图文导读
亲和体蛋白N端的巯基与海图毒素的Linker马来酰亚胺基团通过迈克尔加成方法制备亲和体-药物偶联物ZHER2:342-MMAE，该偶联物的分子量为8438.14。在水溶液中该偶联物自组装形成胶束大小为120 nm左右的胶束结构。自组装形成纳米胶束Z-M ADCN依然保持了ZHER2:342亲和体的高亲和性，其亲和性大小约为6.44×10⁻⁹ M。
II Z-M ADCN体外性能评价
亲和体分子因其分子量较小，容易在体内清除。相较于亲和体，自组装形成的Z-M ADCN具有一定的纳米尺寸，有利于延长在体内的血液循环时间。基于此，我们采用SD大鼠研究Z-M ADCN在体内的药代动力学情况。结果表明Z-MADCN在体内的清除速率明显降低，其体内半衰期明显长于ZHER2:342亲和体在体内的半衰期。进一步地，在近红外荧光成像中显示Cy5.5标记的Z-M ADCN更容易在肿瘤部位富集，且在肿瘤部位滞留时间明显增长。这些结果证明Z-M ADCN具有巨大的靶向治疗潜力。
IV Z-M ADCN在SKOV-3及BT474荷瘤小鼠中的抗肿瘤性能
图4. Z-M ADCN对SKOV-3肿瘤的体内抗肿瘤效果。(a) Z-M ADCN对对肿瘤体积为100 mm³ SKOV-3荷瘤小鼠的治疗过程；(b, c) SKOV-3荷瘤小鼠治疗过程中体积及体重的变化曲线图；(d, e, f) Z-M ADCN治疗结束后的种瘤体重，治疗结束后小鼠照片及肿瘤照片；(g, h, i) Z-M ADCN对对肿瘤体积为500 mm³ SKOV-3荷瘤小鼠的治疗及给药后肿瘤体积和体重的变化曲线；(j, k, l) 治疗结束后的肿瘤质量，治疗过程中小鼠照片及治疗结束后各组肿瘤组织的H&E染色照片。
图5. Z-M ADCN对BT474肿瘤的体内抗肿瘤效果。(a) Z-M ADCN对对肿瘤体积为100 mm³ BT474荷瘤小鼠的治疗过程；(b, c) BT474荷瘤小鼠治疗过程中体积及体重的变化曲线图；(d, e) Z-M ADCN 治疗结束后的种瘤体重，治疗结束后小鼠照片；(f, g, h) Z-M ADCN对对肿瘤体积为500 mm³ BT474荷瘤小鼠的治疗及给药后肿瘤体积和体重的变化曲线； (i, j, k) 治疗结束后的肿瘤质量，小鼠照片及H&E染色照片。
作者简介
本文第一作者
靶向蛋白-药物偶联物纳米药物的制备研究。
本文通讯作者
蛋白材料合成生物学研究。
▍主要研究成果
▍Email: xiaoxiaxia@sjtu.edu.cn
本文通讯作者
超分子自组装和抗肿瘤新药研制。
▍主要研究成果
▍Email: dyyan@sjtu.edu.cn
撰稿：原文作者
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