01 研究背景
DNA甲基化（DNAm）是人类主要的表观遗传机制之一，在多种细胞过程中具有重要作用，DNAm在人群中的变异与遗传因素和环境因素都有关。中国是世界上人口最多的国家，有56个民族，每个民族分布在不同的地理位置，有不同的生活习惯，典型的例子是藏族人民对青藏高原高海拔、低氧浓度和强紫外线辐射的适应。然而，目前还没有中国不同民族群体中DNA甲基化的表观遗传图谱，也没有数据来分析DNAm在藏族人群适应青藏高原中发挥的作用。
02 研究结果
一. 双链亚硫酸氢盐测序（DSBS）揭示了四个中国民族的遗传结构
作者提取了来自中国四个民族，汉族、壮族、蒙古族和藏族32个人的外周血液样本（图1.A），采用新开发的全基因组DSBS技术，可以同时准确识别单核苷酸变异（SNVs）和DNA甲基化。虽然在不同的种族比较中，SNP的数量和位点并不一致，但这些SNP在不同基因组区域的分布比例是相似的（图1.B），进化树结果显示种群SNP可以很好地将四个种族群体划分为不同的亚支（图1.C），PCA的结果也支持四个种族群体在遗传水平上的差异（图1.D），进一步分析四个民族的遗传结构，发现当K=4时，四组无法进行区分（图1.E），表明基因混合可能在这四个种族群体中比较常见。
图1.双链亚硫酸氢盐测序（DSBS）揭示了四个中国民族的遗传结构的增加。
二. 四个民族群体的CpG甲基化变异景观
为了检测DNAm的种族特异性，作者使用非参数Kruskal-Wallis（K-W）检验来确定四个种族人群中差异甲基化的CpG位点，只有一小部分CpG受到种族差异的影响（图2.A），基于种族特异性甲基化位点的层次聚类（图2.B）和PCA分析（图2.C）可以很好地区分4个民族。为了评估这些种族特异性的CpG位点对整体甲基化变异的贡献，作者计算了32个个体中每个CpG的方差，并选择了方差最大的前10%位点，值得注意的是，在KW显著性（P<0.05）的位点和前10%的CpG位点之间只有一小部分的重叠（图2.D），表明大多数种族特异性CpG并没有导致人群中DNAm的巨大变异，但他们在基因组上的分布是显著相关的（图2.E），在不同基因组上的比例也与总的CpG位点是相似的（图2.F）。另外作者还发现在大部分基因组区域，方差最大的前10%CpG位点的甲基化水平低于KW显著的位点和总的CpG位点（图2.G）。这些数据表明，在全基因组范围内，种族差异只能解释DNAm变异的一小部分，而且许多大部分改变的位点与种族差异没有明确的联系，而是倾向于分布在低甲基化的位点。
图2.四个民族群体的CpG甲基化变异景观
三. 非种族特异性CpG的DNAm变异与遗传变异的相关性大于种族特异的CpG
图3.CpG的种族特异性及DNAm距离与遗传距离的关系
四. 不同种族群体间的DNA甲基化差异
图4.DMR和DMC在不同种族群体之间的差异
五. 藏族的DNA甲基化改变与高温适应有关
表格1藏族和其他三个民族之间的DMR-基因在高海拔适应途径中富集
03 研究结论
该研究通过对32个中国个体进行了双链亚硫酸氢盐测序（DSBS），包括汉族、藏族、壮族和蒙古族，发现基于DNAm的表观遗传结构不同于群体的遗传结构，种族差异仅部分解释了DNAm的变异，在不同的生物过程中发现了差异甲基化区域（DMRs），其中，藏族和非藏族人之间的DMR基因在EPAS1和EGLN1等高海拔基因中富集，表明DNAm的改变在高海拔适应中起着重要作用。该研究结果首次揭示了中国群体的表观遗传图谱，并证明了表观遗传变化与藏族人的高海拔适应之间的联系。
原文链接：https://link.springer.com/article/10.1007/s11427-022-2284-8
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