近百年以来，小分子药物一直是制药行业的支柱。
它们在生产制造、运输储存、患者依从性、可用靶点范围、免疫原性等方面具有明显优势，并持续在患者治疗中发挥着至关重要的作用。
过去十年的技术进步使得制药公司有能力发现和开发越来越多的创新小分子疗法，用于治疗一系列不同的适应症，而在将来小分子也仍将是临床治疗药物的主力，在一系列疾病的治疗中发挥关键作用。
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什么是小分子药物？
小分子药物是迄今为止获批最多的药物类型，它们拥有快速穿透细胞膜并与细胞内特定靶标精准互作的能力。
小分子可以通过多种方式在人体内引起治疗反应。最常见的三种类型是：
•酶抑制剂：小分子通过阻断酶活性以干预疾病进程；
•受体激动剂/拮抗剂：小分子与细胞表面存在的蛋白质相互作用，从而激活或阻断受体；
•离子通道调节剂：小分子药物可以调节离子通道的打开和关闭，以调节离子的进出来治疗癫痫等疾病。
这些作用机制都涉及到蛋白质上一个明确的区域，即小分子的结合口袋，或者是活性位点。小分子的开发通常是基于经典的锁钥模型理论，根据结合口袋的空间、疏水性及电性来进行适配的小分子设计，从而能够强效的结合靶标并影响其功能。
图1：锁钥模型理论
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小分子药物的优点
相对生物制剂来说，小分子在生产制造、运输、患者依从性、可用靶点范围、免疫原性等方面仍具有明显优势。
小分子具有相对简单的结构，分子量一般不超过500道尔顿，并且可以定制以满足特定的治疗需求；
通常很稳定，很少需要例如放置在低温条件下之类的专门储存条件；在体内的行为通常是可预测的，且给药方便。
此外，小分子可以轻松地在生物体内循环移动，从肠道通过血流转移到作用部位，渗透细胞膜到达细胞内靶标，具有丰富的多功能性，使得它们在肿瘤学、心血管健康、传染病、精神健康和神经系统疾病等各个医学领域中都不可或缺。
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在过去的 15 到 20 年里，大量小分子药物获得 FDA 批准，并深刻影响了患者护理，包括用于治疗抑郁和焦虑的度洛西汀（Cymbalta），用于治疗勃起功能障碍的西地那非（Viagra），治疗NSCLC的靶向药奥希替尼（Tagrisso）以及用于心房颤动和抗凝的阿哌沙班（Eliquis）。
事实上，去年FDA 批准的新型小分子药物增加了50%以上，2023 年有34个小分子创新药获批，而 2022 年仅为21个。此外，小分子药物也占到了2023年 FDA批准新药总数的 62%，这表明小分子仍然对医疗保健的进步至关重要。
而在2021年药品销售额的TOP100榜单中小分子药物共有45个，占总销售收入的36%；进入TOP100榜单的小分子抗肿瘤药物则有11个，销售额总计519.01亿美元，销售额最高的为来那度胺的128.91亿美元；而在2022年，仅Top 10的小分子药物总计销售额就达到了966亿美元，其中Paxlovid更是在全球销售高达189亿美元，充分体现了小分子药物的市场潜力。
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考虑到2023年FDA批准小分子药物数量的显著增长（从21个增长到34个，+50%），我们有理由相信我们可能正处于小分子药物发现的“黄金时代”，而带来这一进步的一个主要因素是人工智能（AI）的进步。
图2: 2023年FDA批准的小分子药物增长了50%
对传统的药化工作者来说，需要大量时间和药化药理知识来发现、设计和合成临床前的小分子候选药物。使用Al则可以大大提高研发速度、降低研发成本、提高研发成功率，并最终加速创新药物的发现和供应。据英伟达所述，使用AI技术可以将药物发现所需的时间缩短至原来的1/3，成本节约至1/200。
图3: 人工智能在药物发现中的作用
事实上，Al目前已被广泛应用在了药物研发领域，包括但不限于新药开发、酶及蛋白设计、医学图像分析、疾病预测、疾病预防、智能诊断、精准医疗等场景，有望重塑生物医药研究和产业现状。数据显示，采用人工智能技术进行药物发现的生物技术公司管线数量增长迅猛，在2010 年至 2021 年间，小分子管线从6个增长到158个，年均增长率在36%左右，其中，进入临床试验的已经超过15种。更具体的来看，AI制药biotech通常专注于成熟的靶点药物开发。在前面所述的158项AI药物管线中，70%以上靶向激酶、蛋白酶、G蛋白偶联受体等成熟药靶，比Top 20 药企的管线资产更集中于成熟药靶。
图4：AI制药biotech的小分子管线数量
图5：AI药物管线针对的靶点
2024 年小分子药物发现市场规模估计为 569.4 亿美元，预计到 2029 年将达到 866.5 亿美元，在预测期间（2024-2029 年）以 8.76% 的复合年增长率增长。而小分子药物也将继续在一系列疾病的治疗中发挥重要作用，持续造福患者。
图6：小分子药物市场2029 年将达到 866.5 亿美元
Ref：
https://doi.org/10.3389/fddsv.2023.1314077
https://www.elsevier.com/industry/ai-in-small-molecule-drug-discovery
https://www.labiotech.eu/in-depth/small-molecule-drugs/#
https://www.mordorintelligence.com/industry-reports/small-molecule-drug-discovery-market
Nat Rev Drug Discov. 2022 Mar;21(3):175-176.
作者：LYQ
