近日，南方科技大学李闯创教授团队以[5+2]环加成等反应为关键策略，实现了Daphnicyclidin类型生物碱 (±)-和 (–)-Daphnillonin B（简称DaNB）的首次全合成。这一成果在线发表在国际顶级化学期刊J. Am. Chem. Soc.上。
图1. Daphnillonin B（DaNB）的结构特点。图片来源: JACS
恶性肿瘤是目前严重威胁人类健康的疾病之一，位居人类疾病三大主要死亡原因之首。从植物中寻找毒副作用小、安全有效的抗肿瘤化合物已成为国内外学者共同关注的热点。天然产物来源的抗肿瘤药物一部分为生物碱，它们在临床上已经取得了很好的疗效，例如从红豆杉中提取的紫杉醇、喜树树皮中的喜树碱、长春花中的长春新碱等，并且通过衍生或者优化，得到低毒高效的新药，如多西他赛、经喜树碱、拓扑替康等。然而大部分天然产物在自然界的量很低，难以深入研究它们的生物活性和作用机制。因此，如何采用高效合成策略大量地合成具有生物活性的天然产物及其类似物，并进行相关生物活性研究，成为植物来源抗肿瘤药物研究的重要方向。虎皮楠生物碱是从虎皮楠科植物中分离得到的一类特有的天然产物，具有新颖奇特的多环骨架和复杂多变的化学结构，而且具有抗肿瘤、抗病毒和神经生长因子调节等重要生物学活性。根据稠环骨架特点，虎皮楠生物碱家族可分为20种类型，共计320多个成员。因此，虎皮楠生物碱吸引了国内外众多合成化学家的极大研究兴趣，其中我国的李昂、翟宏斌、邱发洋、徐晶、高栓虎、李超、陆海华等教授课题组先后报道了他们出色的全合成工作。Daphnillonin B（DaNB）是岳建民院士团队于2019年从虎皮楠科植物Daphniphyllum longeracemosa 的叶子和嫩枝中分离出来的一种Daphnicyclidin类型虎皮楠生物碱，具有新颖的[7-6-5-7-5-5]-六环骨架结构，含有两个七元中环的并环结构以及独特的[4.3.1]桥环骨架。该分子含有8个手性中心，其中包括两个季碳中心 (图1)，因此该分子具有很大的合成挑战性。由于DaNB从天然产物中提取的量非常有限，这极大地限制了它的进一步的抗肿瘤活性研究。所以亟待开发DaNB的高效全合成方法。但是，文献中没有关于DaNB的全合成报道。李闯创教授团队对结构新颖的虎皮楠生物碱全合成一直感兴趣，曾采用课题组首创的、特色鲜明的新型 [5+2] 环加成反应为关键策略（Acc. Chem. Res., 2020, 53, 703），实现了Yuzurine类型虎皮楠生物碱 Daphgraciline 的首次全合成（J. Am. Chem. Soc., 2022, 144, 18823）。受到生源合成途径启发，李闯创教授团队开启了DaNB的全合成之旅。具体合成路线如图2所示，以廉价易得的邻甲酚1为起始物，通过2步反应，得到化合物2，然后通过氢化铝锂还原得到3。接着，化合物3与3a通过Mitsunobu 反应、脱TES保护、Achmatowicz反应得到重排前体5。然后，Boc2O保护羟基，在碱性三乙胺作用下，在室温就可以发生[5+2]环加成反应，得到6，产率高达77%，从而一步构建了含氮的[5-6-7]三环骨架和一个季碳手性中心，这是本次全合成的主要挑战之一。化合物6经历3步官能团优化之后，得到7。经过大量的筛选，发现在钌卡宾 (Grubbs II催化剂) 的催化下，7在加热条件下发生自由基环化反应，同时在硅氢 (TTMSS) 作用下脱去两个氯，得到化合物8。值得一提的是，这是钌卡宾催化的自由基环化反应首次应用在生物碱全合成中。化合物8经历3步官能团转化之后，得到9。接下来，将要尝试Pauson–Khand 反应构建E/F环，这个反应难点在于：1）C5位甲基和C10位羟基的空间位阻，2）缺电子的双键 (C8=C9)。经过大量的筛选，作者发现，在Co2(CO)8催化下，9发生分子内的Pauson–Khand反应，然后碘代得到化合物10，其结构由单晶衍射确认。显然，化合物10也具有calyciphylline A类型虎皮楠生物碱的骨架结构与所需的官能团与手性中心，因此，该工作对Calyciphylline A类型虎皮楠生物碱的全合成也具有重要参考意义。化合物10经过5步反应得到11，11在1,2二氯苯中回流34 h，发生仿生的Wagner-Meerwein重排反应，得到12，产率高达88%。实现了从calyciphylline A类型生物碱的 [6–6–5–7–5–5] 骨架到Daphnicyclidin类型生物碱的 [7–6–5–7–5–5] 转化。值得注意的是，这是硫酯参与的重排反应首次应用在生物碱的全合成中。最后，化合物12经历8步转化，实现虎皮楠生物碱DaNB消旋体的首次全合成。在完成DaNB消旋体的全合成之后，作者通过Corey-Bakshi-Shibata（CBS）反应实现化合物2的不对称还原，得到 (-)-3，ee值高达96%，然后通过上面所述的全合成途径，成功实现虎皮楠生物碱 (-)-DaNB 的首次不对称全合成，从而毫无争议的确认了天然产物的绝对构型。这也是天然产物全合成的重要科学意义之一。南科大李闯创教授团队以廉价易得的邻甲酚为起始原料，成功实现了具有新颖的[7–6–5–7–5–5]六环骨架的Daphnicyclidin类型虎皮楠生物碱 (±)-DaNB 和 (–)-DaNB 的首次全合成。其关键策略是：[5+2]环加成反应、Grubbs II催化的自由基环化反应、Pauson–Khand 反应、仿生的Wagner-Meerwein重排反应。这一工作为Calyciphylline A类和Daphnicyclidin类生物碱的全合成提供了新策略与借鉴，同时为Calyciphylline A类生物碱到Daphnicyclidin类生物碱的生源转化提供了新思路。Yun-Peng Zou, Zheng-Lin Lai, Meng-Wei Zhang, Jianzhao Peng, Shuai Ning, and Chuang-Chuang Li*.
Soc. 2023, https://doi.org/10.1021/jacs.3c03755
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