环状胺在药物分子和天然产物的活性中起着关键的作用。随着现代合成技术的成熟，化学家们已经能够逐步从基本材料中构建许多复杂的胺片段。一种理想的方法是通过快速的骨架重排将现有的胺分子直接转化为所需的胺分子。迄今为止，关于饱和环胺环收缩的有限报告通常基于两种主要策略：形成双环季铵中间体，然后进行亲核环重建；开环，然后进行闭环。近日，柏林工业大学的 Martin Oestreich课题组了羟胺与氢硅烷的温和B(C6F5)3-催化骨架重排。通过结合多种有效的胺N-羟基化方法，该方法能够实现环胺的区域选择性环收缩以及无环胺的快速骨架重组。
研究之初，作者在120°C下，在1,2-F2C6H4中，使用10 mol%的B（C6F5）3作为催化剂，使N-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉与3.0当量的PhSiH3反应。该过程N-甲基吲哚啉的产率为21%。MePhSiH2是最有效的氢硅烷，产率提高到90%。当MePhSiH2的量减少到2.0当量时，产率降低到69%。保持高温被证明对环收缩至关重要，这可以从室温下产量的显著下降中得到证明。尽管产率略有下降，但在催化剂负载量为5.0mol%的情况下，2a的产量仍然很高。正如预期的那样，B(C6F5)3的缺失导致没有反应。
之后作者进行了底物拓展。作者利用在C1处被甲基或乙基取代的N-羟基四氢异喹啉衍生物1b和1c进行标准操作。观察到1b经历了排他性的苯基迁移，以80%的收率产生N-乙基吲哚啉。鉴于哌啶骨架在药物分子和天然产物中的普遍存在，作者在这种环收缩方案下系统地检查了一系列羟基哌啶衍生物。在4位具有不同取代的对称N-羟基哌啶1 d-j被有效地转化为3-取代的N-甲基吡咯。以下不对称取代的哌啶衍生物的例子证明了我们方法的出色区域选择性：所有1-和2-取代的羟基哌啶1k-o中的碳向氮迁移总是倾向于更取代的一侧。在1n的情况下，之前观察到的1c的乙基迁移是不存在的。
随后，作者寻求将这种方法扩展到非环系统。无环胺的快速N-羟基化也可以使用上述方法来实现。与环收缩所需的高温相反，无环底物的重排通常可以在室温下进行。在芳环上带有各种官能团的羟基化N-苄基-N-甲基胺以优异的收率转化为相应的N，N-二甲基苯胺产品。这些N，N-二取代羟胺的重排表明，新方法优于传统的PCl5介导的Stieglitz重排，后者通常不适用于此类底物。此外，单取代N-苄基羟胺被证明是一种可行的底物，以65%的收率提供N-甲基苯胺。
为了深入了解反应机理，首先进行了B(C6F5)3和羟胺1b的化学计量实验。NMR光谱测量显示，在室温下以等摩尔量将1b与B(C6F53)3混合后，仅以61:39的比例形成了两个新的Lewis加合物9b和10b；然而，通过NMR光谱分析无法明确地分配9b和10b。与羟胺、B(C6F5)3和MePhSiH2几乎同时混合的一般程序不同，5L在室温下与MePhSiH在1,2-F2C6H4中彻底预混合。在随后加入B(C6F5)3后，反应瞬间完成，以73%的收率得到6L产物。与之前相比，反应时间明显缩短。
然后进行氘标记实验，以进一步帮助理解机理。1 b与MePhSiD2在120°C下的反应以预期的产率产生2 b-d5，氘在C2、C3、C5、C7和C1′处掺入。C2和C1′位置的氘化被认为是由产物形成后在高温下可逆的氢化物提取α到胺氮原子引起的。这通过在相同反应条件下对吲哚啉产物2b和MePhSiD2进行的单独实验得到了证实。
基于这些机理实验的结果，作者使用Gaussian程序进行了密度泛函理论（DFT）计算，使用SMD溶剂化模型描述，以揭示羟胺1a和B(C6F5)3催化的MePhSiH2之间的详细多步机理如下。
综上，作者开发了一种B(C6F5)3-催化的羟胺与氢硅烷的骨架重排，克服了传统无催化Stieglitz重排的局限性。当与胺的高效N-羟基化技术结合时，这一进展能够快速重组胺骨架，特别是展示了环胺的高度区域选择性环收缩。
文献：Ring Contraction of Saturated Cyclic Amines and Rearrangement of Acyclic Amines Through Their Corresponding Hydroxylamines；Volume63, Issue40；October 1, 2024；e202410483；Doi.org/10.1002/anie.202410483.
