截至2024年10月30日，黄体酮阴道缓释凝胶在国内的所有上市申请均已被驳回，此产品已确定全军覆没。除国内外，黄体酮阴道缓释凝胶在FDA至今也尚无仿制药获批。黄体酮阴道缓释凝胶的关键成分是黄体酮，属于孕激素类药物，临床上常用于辅助生育技术中黄体酮的补充治疗。2008年获批进入中国，商品名雪诺同，规格8%（90mg）。23年医院全终端销售额约8.72亿元，16年以来，偌大的亿元市场，由默克雪兰诺独占。图源| 摩熵医药
经查询，FDA分别于2015年和2022年公布了该品种的个药指南。2015年FDA个药指南要求：自制品和参比制剂Q1和Q2相同+以PK为终点的BE研究+以临床为终点的BE研究。2022年FDA个药指南提出了两个方案：（一）进行体外等效性研究+以PK为终点的BE研究+其他特征对比研究，其中对药学研究提出了具体要求；（二）以PK为终点的BE研究+以临床为终点的体内研究。可见对本品进行仿制的难度很高。目前有多家企业完成了BE试验但未提交上市申请，也许是看到了前车之鉴在等待情况，但也暂未有企业进行大临床登记。统计数据意外发现，目前已完成的大多数BE试验都是在一家医院完成的。目前登记了20条BE试验记录，12条都是新乡市中心医院进行，可见能承接黄体酮阴道缓释凝胶BE临床的医院真的不多？另外，据业内人士称，临床CRO公司对黄体酮阴道缓释凝胶BE试验报价超千万，远超过一些口服剂型，且失败几率大，有时需要做好几次才能成功。也就是说企业光完成此品种的BE试验就得几千万，好不容易去申报上市却被毙。
阴道缓释凝胶，特别是黄体酮阴道缓释凝胶，其技术高门槛和技术壁垒是业内共识。据药事纵横"知未知"总结，本品的仿制壁垒主要在以下几点：1、局部吸收全身作用缓释制剂，水包油型复杂制剂；
2、本品活性成分为性激素，需要专用性激素凝胶生产线，该生产线投资壁垒高；
3、BE试验难度大且风险高，需女性阴道给药，受试者招募困难，给药方式及透皮吸收均存在一定的变异性，技术壁垒高；
4、Q1的一致性较难实现，因为处方中有复杂混合物辅料，如氢化棕榈油甘油酯，该辅料为混合物（单酯、双酯和三酯），需控制各组分含量，很难实现Q1的完全一致；
5、体外Q1、Q2、Q3与参比制剂相同，也很难保证体内的一致性，故除了PK-BE外，仍需要做临床重点的BE。
其还对本品的关键质量属性进行了介绍，以期对后续本品的仿制提供一定参考：1、原料药粒度和晶型
首先对黄体酮原料药进行简单介绍，黄体酮是由卵巢黄体细胞分泌的一种含有21个碳原子的类固醇激素，属于孕激素之一。其化学名称为孕甾-4-烯-3,20-二酮，在三氯甲烷中极易溶解，在乙醇、乙醚或植物油中溶解，在水中不溶。其BCS分类具体如下表所示：不同来源的生物药剂学分类![]()
其BCS分类为II/IV类，为低溶解性药物。为解决其溶解性，故设计成水包油型。FDA说明书显示，本品实际为水包油的复杂制剂，原料药大多以混悬状态分散，故制剂中原料药粒度和晶型均是本品的关键质量属性。原料药粒度如采用湿法测定，那么分散介质的选择十分重要，需提供研究资料来证明分散介质的适宜性，进而确定本品所用原料药的实际粒度。同时，粒度测定结果与样品处理方式、设备参数、软件统计方法及样品选点等均有一定关系。需提供详细的粒度测定方法学验证资料，证明所选粒度测定方法的合理性。需选择合适的原料药晶型测定方法及晶型测定样品的配制方法，确保测定方法的可行性，并评估仿制制剂与参比制剂中原料料晶型一致性。本品中油滴粒径也是关键质量属性，可以结合FDA个药指南建立合适的方法对油滴粒径进行研究，关注样品制备方法对油滴粒径大小的影响。采用适当的方式观察制剂中乳滴是否有聚集情况，选择合适的方法对仿制产品和参比制剂的油滴粒径进行对比研究。
可根据《皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则（试行）》对本品的释放行为进行研究，半固体药物在体外释放的程度和速度是制剂性能的综合体现，主要用于外用产品的药学质量控制，也可用于药品开发过程中处方工艺的筛选研究。需对体外释放的溶出装置、溶出介质、转速及溶出膜等进行筛选研究，根据研究结果选择具有特异性和选择性的方法对仿制产品和参比制剂的体外释放行为进行对比研究，同时提供相应的方法学研究验证资料。
参考文章：药事纵横《高壁垒仿制药之黄体酮阴道缓释凝胶》 喜欢我们文章的朋友点个“在看”和“赞”吧，不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~
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