Nat Commun丨复旦大学团队揭示机械力感知通路介导肝脏对乙肝病毒的清除

学术 2024-10-05 11:06 浙江

HBV感染后易引起慢性肝炎，可进一步发展成肝硬化和肝细胞癌等严重肝脏疾病，严重威胁国民人类健康，现有抗病毒手段虽可控制但尚无法有效治愈慢性乙肝。成年人在感染HBV后超95%表现为急性自限性感染，展现出机体存在高效的自然清除HBV的机制，但仍缺乏分子层面对其的认知，这也阻碍了新型干预策略的研发。因此，深入研究解析宿主控制清除HBV的分子机制兼具重要科学意义和应用价值。

目前认为，宿主可经由细胞毒性T细胞等免疫细胞，以“杀细胞”方式来清除HBV感染的细胞。此外，宿主被认为还存在不依赖细胞死亡的“非杀细胞”式清除病毒途径，由于该方式不造成组织损伤，因此长期备受关注，但具体机制仍不清楚。有报道显示，干扰素和白介素6等炎性细胞因子可能在宿主“非杀细胞式”控制清除HBV中起有一定作用，包括影响HBV共价闭合环状DNA（cccDNA）的活性和稳定性，但总体效应有限。

近年研究表明，细胞所处微环境的物理特性对细胞功能具有显著影响。肝脏作为人体最大的实质性器官，有着重要生理功能和独特组织结构，其组织物理硬度在正常生理条件下有较大范围（2.0~7.5 kPa），在某些感染情况下可瞬时升高。一般认为，肝脏硬度持续处于高位与严重肝脏疾病的发生发展密切相关，但肝脏硬度变化是否具有生理学意义鲜有研究。

近期，复旦大学上海医学院医学分子病毒学教育部/卫健委/医科院重点实验室与附属华山医院合作团队在Nature Communications发表题为Liver Mechanosignaling as a Natural Anti-Hepatitis B Virus Mechanism的研究论文，探讨了肝脏力学微环境在宿主应对乙肝病毒（HBV）感染中的作用，研究团队利用多种细胞、小鼠模型和临床队列标本，深入研究肝细胞所处的力学环境及相关机械力感知通路对HBV转录复制的影响。研究发现肝细胞通过内在机械力通路感知响应细胞外基质硬度变化进而控制清除HBV，在国际上首次揭示宿主经由机械力感知通路直接抗病毒的全新机制。

首先，研究团队建立了一套可模拟生理性肝细胞外基质硬度变化的体外细胞研究体系，并观察到细胞外高基质硬度可显著抑制原代肝细胞中HBV的复制。同时，发现细胞外高基质硬度能显著激活细胞内的YAP分子及相关下游通路。

YAP是一种在机械信号传导中起关键作用的分子，可诱导一系列基因表达。通过外源激活实验，发现YAP可显著抑制HBV的转录和抗原表达，并促进cccDNA的清除。应用转录组学分析和功能研究，鉴定揭示YAP诱导的一系列基因表现出不同程度的抗HBV作用。

进一步采用HBV活跃复制个体的肝组织标本进行原位染色分析，结果显示肝内YAP信号激活水平呈异质性分布，其与HBV抗原表达呈一种互斥分布特征。采用单细胞分析发现，在单个肝细胞水平，YAP的激活程度与HBV转录强度之间存在极为显著的负相关性。在HBV小鼠复制模型中，证实过表达YAP和肝组织硬度增加均可显著抑制HBV病毒学指标。而小鼠腹腔注射可激活YAP通路的小分子化合物，也观察到其对HBV转录及抗原表达的有效控制。有意义的是，在机械力通路介导的HBV控制和清除过程中，未发现干扰素系统激活且肝功能未受显著影响。这提示，肝细胞外力学微环境的改变及相关信号通路的激活，可作为一种非依赖传统免疫应答、且不直接杀伤肝细胞的独立的抗病毒机制，促进肝脏对HBV感染的自然控制和清除。

综上所述，针对宿主如何自然清除HBV，研究团队从生物力学视角切入，发现了一种肝细胞外机械力微环境和YAP分子介导的宿主清除HBV感染的新机制。这开拓了对肝脏-嗜肝病毒互作和“非杀细胞式”清除病毒的机理认知，也为新型抗病毒策略的研发和乙肝治愈相关研究提供了崭新视角和理论基础。

复旦大学陈捷亮教授、袁正宏教授和张继明教授为论文的共同通讯作者，基础医学院病原生物学系叶建宇博士、博士生华婷和华山医院感染科李发红博士为论文的共同第一作者。

来源 BioArt

编辑老Q

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzIyMzQ3NTMyMQ==&mid=2247530709&idx=1&sn=c8f35e0fd95cfcf625c919f32a0432a1

病毒学界

中国病毒学论坛（www.virology.com.cn）负责管理并运营。主要宗旨：及时传递病毒学前沿动态，兼顾科普病毒病预防常识。

NC|福建师范大学欧阳松应教授团队揭示Sir2-HerA系统在致病菌抗噬菌体免疫中的激活机制

Nat Commun | 单剂量circRNA疫苗有效预防ZIKV病毒感染

PLOS PATHOGENS｜兰州兽医研究所卢曾军/雷东升教授课题组合作建立口蹄疫病毒猪源抗体库解析跨血清型中和位点结构

eBioMedicine｜广州国家实验室漆楠团队揭示呼吸道病毒引发过度炎症反应和重症肺炎的分子机制

华中农业大学赵凌教授团队在环状RNA疫苗研究方面取得新进展

Nat. Commun | 北京理工大学邵斌团队实现首个生成式DNA大语言模型——破译并生成病毒基因组

RFdiffusion：蛋白从头设计的通用深度学习算法，用于互作蛋白筛选

National Science Review丨吴仲义/文海军团队开发广谱高效的抗冠状病毒药物

百度PaddleHelix团队提出mRNA疫苗设计新算法LinearDesign2

【前沿】基于铁蛋白的纳米颗粒尼帕病毒糖蛋白疫苗可在小鼠和仓鼠体内引起保护性免疫

Nature│武汉大学严欢团队首次提出人工设计病毒受体

STTT | 中国科学院关武祥团队揭示了ACTN4为新冠病毒抗病毒新的靶点

Cell Host Microbe | 母乳中的肠道菌群对新生儿肠道抗病毒防御的影响机制

JBC｜河南农业大学动物医学院张超、李永涛团队发现非洲猪瘟病毒的 E165R 中的一个保守的 G-四链体可作为潜在的抗病毒靶点

兰兽研卢曾军教授课题组揭示猪繁殖与呼吸综合征病毒拮抗宿主天然免疫的新机制

Immunity | 抑制性共受体Lag3通过限制Myc依赖的代谢程序调节Treg细胞功能

Cell Discov.｜清华大学李赛团队与CDC谭文杰团队公布首个猴痘病毒的冷冻电镜照片和病毒粒子结构

曹雪涛院士同天连发两篇，揭示肺部免疫新机制

中科院微生物所合作在流感病毒神经氨酸酶保护性抗体研究中取得进展

中科院微生物所温廷益团队合作揭示气象变化驱动城市大气病毒组

【前沿速递】Nucleic Acids Res┃江苏省农科院李彬团队揭示冠状病毒变异株逃逸天然免疫新机制

广东省第42周登革热疫情监测情况

Autophagy丨武汉大学于学杰等合作揭示了SFTSV逃避宿主抗病毒免疫反应的重要机制！

2024年上海市遗传学会青年遗传学家论坛报名通知

Cell Discovery I 深圳市第三人民医院张政教授团队成功建立猴痘病毒（IIb分支）BALB/c感染模型

Journal of Nanobiotechnology| 一种由非洲猪瘟病毒多个表位组成的候选纳米颗粒疫苗引起了强烈的免疫反应

Nat Immunol | IL-10和PD-1双重阻断可实现抗逆转录病毒疗法中断后病毒载量的长期控制

Cell Reports Medicine | 南京大学吴俊华/江春平团队揭示ADV诱导极化的M2型巨噬细胞重编程为抗肿瘤表型

山东大学展鹏教授课题组发现基于“类底物包膜”理念开发新型苯并噻唑类HIV衣壳蛋白调控剂

Science Advance| 张驰宇/郑永唐团队通过北平顶猴艾滋病模型揭示血液病毒组如何参与疾病进展过程

郭宇/饶子和/赵磊团队合作开发狂犬病毒铁蛋白疫苗

Nature Communications|施一/高福等成功从H5N6禽流感感染患者中分离出抗N6人单克隆抗体

病原微生物生物安全全国重点实验室秦成峰团队在肠道病毒71型DNA启动型减毒活疫苗设计取得进展

Advanced Science I 周红波教授团队揭示流感病毒血凝素诱导铁死亡促进病毒复制的新机制

Nat Commun| 武汉大学严欢研究组揭示沙贝病毒RBM序列与其识别多物种ACE2能力之间的关系

病毒学国家重点实验室在HSV-1溶瘤病毒的构建中取得进展

Nat Communi | 清华大学药学院张敏实验室揭示重症冠状病毒导致过度炎症的分子靶点

Adv Sci丨华中农业大学肖少波/方六荣合作研究发现S2口袋控制冠状病毒3C样蛋白酶的属特异性底物选择性

EMI|复旦大学王鹏飞团队开发广谱中和β冠状病毒的双特异性抗体

Nat Commun| 兰州兽医研究所团队阐明完整口蹄疫病毒抗原高效保护作用的结构基础

2024年诺贝尔化学奖：蛋白质设计与结构预测革新生物学范式

Cell | 利用人工智能揭示隐藏的RNA病毒世界：施莽/李兆融合作揭开全球神秘病毒暗物质的面纱

Cell Discov | 上海市重大传染病和生物安全研究院/复旦大学徐建青等团队合作开发治疗HIV-1感染的新策略

JCI INSIGHT|广州国家实验室在鼻喷新冠疫苗研究取得重要进展

NC｜香港大学朱轩团队联合复旦大学王鹏飞孙蕾等团队最新研究揭示：SARS-CoV-2 JN.1凭何成为全球主流毒株？

Gut |秦成峰、鲁凤民/王麟团队合作利用LNP递送系统建立肝炎病毒感染动物模型构建的新范式

武汉病毒所彭珂团队揭示裂谷热病毒诱导细胞焦亡机制

病毒样颗粒（VLP）疫苗研究进展

Nat Commun丨复旦大学团队揭示机械力感知通路介导肝脏对乙肝病毒的清除

分类

时事

民生

政务

教育

文化

科技

财富

体娱

健康

情感

旅行

百科

职场

楼市

企业

乐活

学术

汽车

时尚

创业

美食

幽默

美体

文摘

原创标签

时事社会财经军事教育体育科技汽车科学房产搞笑综艺明星音乐动漫游戏时尚健康旅游美食生活摄影宠物职场育儿情感小说曲艺文化历史三农文学娱乐电影视频图片新闻宗教电视剧纪录片广告创意壁纸头像心灵鸡汤星座命理教育培训艺术文化金融财经健康医疗美妆时尚餐饮美食母婴育儿社会新闻工业农业时事政治星座占卜幽默笑话独立短篇连载作品文化历史科技互联网

发布位置

广东北京山东江苏河南浙江山西福建河北上海四川陕西湖南安徽湖北内蒙古江西云南广西甘肃辽宁黑龙江贵州新疆重庆吉林天津海南青海宁夏西藏香港澳门台湾美国加拿大澳大利亚日本新加坡英国西班牙新西兰韩国泰国法国德国意大利缅甸菲律宾马来西亚越南荷兰柬埔寨俄罗斯巴西智利卢森堡芬兰瑞典比利时瑞士土耳其斐济挪威朝鲜尼日利亚阿根廷匈牙利爱尔兰印度老挝葡萄牙乌克兰印度尼西亚哈萨克斯坦塔吉克斯坦希腊南非蒙古奥地利肯尼亚加纳丹麦津巴布韦埃及坦桑尼亚捷克阿联酋安哥拉